89778-27-8
中文名稱
枸櫞酸托瑞米芬
英文名稱
Toremifene citrate
CAS
89778-27-8
分子式
C32H36ClNO8
分子量
598.08
MOL 文件
89778-27-8.mol
更新日期
2024/11/05 13:17:30
89778-27-8 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
枸櫞酸托瑞米芬檸檬酸托瑞米芬
枸櫞酸托瑞米芬(標(biāo)準(zhǔn)品)
托瑞米芬(Z異構(gòu)體)-D6
2[4-(4-氯-1,2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基-N,N-二甲基乙胺枸櫞酸鹽
英文別名
nk622fc1157a
fareston
Ccris 6719
Nsc 613680
Toremifine
TOREMIFENE CITRATE
Toremefene Citrate
TROPISETRON CITRATE
TOREMIPHENE CITRATE
所屬類別
生物化工：Estrogen/progestogen Receptor 調(diào)節(jié)劑物理化學(xué)性質(zhì)
熔點(diǎn)160-162°C
沸點(diǎn)146-148C
密度1,045g/cm
折射率1,416-1,418
儲(chǔ)存條件-20°C冷凍
溶解度二甲基亞砜：>10mg/mL
形態(tài)粉末
顏色白色至灰白色
Merck14,9550
穩(wěn)定性感光
安全數(shù)據(jù)
警示詞危險(xiǎn)
危險(xiǎn)性描述H302-H318-H410
危險(xiǎn)品標(biāo)志Xi,N,Xn
危險(xiǎn)類別碼36/37/38-50/53-41-22
危險(xiǎn)品運(yùn)輸編號(hào)UN 3077 9 / PGIII
WGK Germany3
RTECS號(hào)KH2156700
常見問題列表
概述
枸櫞酸托瑞米芬(toremifene citrate) ,化學(xué)名為Z-2-[4-(4-氯-1, 2-二苯基)-1-丁烯基]苯氧基]-N, N-二甲基乙胺單枸櫞酸鹽,是由芬蘭Farmos公司1979年開發(fā)研制的新一代抗雌激素抗腫瘤藥物,是非甾體類三苯乙烯的衍生物開發(fā),并于1988年首次在芬蘭上市的非甾體抗雌激素類抗腫瘤藥物,主要用于治療乳腺癌。制備方法
1.以4-［2-(N,N-二甲氨基) 乙氧基］- 二苯酮為原料, 經(jīng)縮合、乙?；?、脫水、去乙?；?、氯代、成鹽等6 步反應(yīng)合成枸櫞酸托瑞米芬,步驟多, 總收率低。2.以肉桂醛和還原劑LiAlH4形成五元環(huán)結(jié)構(gòu), 再經(jīng)水解、氯代合成枸櫞酸托瑞米芬, 提高了Z 型托瑞米芬的選擇性合成, 合成總收率還是很低。
3.以4- 羥基二苯甲酮為起始原料, 通過氧烷基化、還原、氯代、成鹽等四步合成枸櫞酸托瑞米芬。
其合成路線為：
圖1為枸櫞酸托瑞米芬的合成路線
操作方法為：
(1)4-2-(N,N-二甲氨基)乙氧基二苯酮(4)的合成
向反應(yīng)瓶中加入二甲氨基氯乙烷鹽酸鹽25.0g(0.18mol), 4-羥基二苯甲酮25.0g(0.13mol), 四丁基氯銨(0.5g,1.9mmol),300ml丙酮和6ml水, 攪拌, 冷卻至0℃ , 緩慢加入29.0 g(0.72mol)氫氧化鈉, 升溫回流反應(yīng)6~7 h。冷卻, 過濾, 濾餅用少量丙酮洗滌, 濾液減壓濃縮后用二氯甲烷300ml 溶解, 分別用10﹪的氫氧化鈉, 飽和食鹽水溶液洗滌, 無水Na2SO4干燥,過濾, 濃縮后得到黃色油狀物35.0g, 直接用于下步合成。
(2)1, 2-二苯基-1-［4-［2-(N,N-二甲氨基)乙氧基苯基-1, 4-丁二醇(3)的合成
向反應(yīng)瓶中加100 ml 無水四氫呋喃, 冷至0℃ ~5℃ , 分批加入氫化鋰鋁2.88 g(0.076mol), 氮?dú)獗Ｗo(hù)下滴加肉桂醛16.6 g(0.126 mol) 的無水四氫呋喃溶液, 滴畢室溫反應(yīng)0.5~1 h, 升溫至35℃ ~40℃ , 緩慢滴加17.0 g(0.063 mol) 中間體(2) 的四氫呋喃溶液, 滴畢, 保溫反應(yīng)3~4 h, 降至室溫將反應(yīng)液倒入飽和氯化銨溶液中, 過濾,分出有機(jī)相經(jīng)飽和食鹽水洗滌, 無水Na2SO4 干燥, 過濾, 濃縮, 剩余物用甲苯重結(jié)晶兩次, 得到白色固體21.78g。
(3)(Z)-4-氯-1,2-二苯基-1-[4-(2-(N,N)-二甲氨基)乙氧基]苯基]-1-丁烯鹽酸鹽(2)的合成
向反應(yīng)瓶中加入1,2- 二苯基-1-［4-［2-(N,N- 二甲氨基) 乙氧基］ 苯基］-1,4- 丁二醇55.0 g(13.56 mmol) 甲苯50 ml, 1.0g AlCl3,攪拌, 降溫至0℃以下, 逐滴加入二氯亞砜50 ml, 滴畢升至室溫?cái)嚢? h, 加熱到80℃再反應(yīng)2~4 h。待反應(yīng)完全后, 濃縮得到4- 氯-1,2-二苯基-1-(4-(2-(N,N)-二甲氨基)乙氧基)苯基)-1-丁烯鹽酸鹽混合物, 石油醚/ 乙酸乙酯重結(jié)晶,得到(Z)-型異構(gòu)體鹽酸鹽白色粉末27.70g。
(4)枸櫞酸托瑞米芬 (1) 的合成
將(Z)-4-氯-1,2-二苯基-1-［4-(2-(N ,N)-二甲氨基)乙氧基］苯基］-1-丁烯鹽酸鹽25.0 g(0.06 mol) 加入到30ml的水中, 攪拌, 1M 的碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH值9~10, 乙酸乙酯萃取, 合并有機(jī)相, 無水硫酸鈉干燥, 過濾, 濃縮, 殘余物乙酸乙酯重結(jié)晶三次得到Z 式異構(gòu)體游離堿20.3 g。再加入150 ml 丙酮, 檸檬酸12.15 g(0.063 mol), 攪拌均勻回流0.5~1 h, 冷卻至室溫得到枸櫞酸托瑞米芬28.14 g。
藥理作用
枸櫞酸托瑞米芬與雌激素受體結(jié)合，可產(chǎn)生雌激素樣或抗雌激素作用，或同時(shí)產(chǎn)生兩種作用，這主要依賴療程長(zhǎng)短、動(dòng)物種類、性別和靶器官的不同而定。一般來說，非類固醇類三苯乙烯衍生物在人和大鼠中主要表現(xiàn)為抗雌激素作用，在小鼠身上表現(xiàn)為雌激素樣作用。絕經(jīng)后乳癌患者應(yīng)用托瑞米芬后引致血清總膽固醇和低密度脂蛋白（LDL）中度下降。枸櫞酸托瑞米芬與雌激素競(jìng)爭(zhēng)性地與乳腺癌細(xì)胞漿內(nèi)雌激素受體相結(jié)合,阻止雌激素誘導(dǎo)的癌細(xì)胞DNA的合成及增殖。一些試驗(yàn)性腫瘤應(yīng)用大劑量枸櫞酸托瑞米芬，顯示出枸櫞酸托瑞米芬有非雌激素依賴的抗腫瘤作用。枸櫞酸托瑞米芬的抗乳腺癌作用主要是抗雌激素作用,還可能有其它抗癌機(jī)制（改變腫瘤基因表達(dá)、分泌生長(zhǎng)因子、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡及影響細(xì)胞動(dòng)力學(xué)周期）。臨床應(yīng)用
用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌。不良反應(yīng)
不良反應(yīng)通常很輕微，多為激素樣反應(yīng)。在臨床試驗(yàn)中，最常見的不良反應(yīng)為面部潮紅（20%），其他常見的不良反應(yīng)有多汗（14%）、惡心（8%）、白帶增多（8%）、頭（4%）、水腫（3%）、疼痛（2%）和嘔吐（2%）。發(fā)生率低于1%的不良反應(yīng)包括：陰道出血、胸痛、乏力、背痛、頭痛、皮膚變色、體重增加、失眠、便秘、呼吸困難、局部麻痹、震顫、眩暈、瘙癢、厭食、可逆性角膜混濁和衰弱，亦有血栓栓塞和部分病例轉(zhuǎn)氨酶升高的報(bào)道。罕見的、無法叛定是否與樞瑞有關(guān)的不良反應(yīng)有：皮炎、脫發(fā)、情緒不穩(wěn)、抑郁、黃疸和僵硬。大約有3%的患者因不良反應(yīng)停止治療，最常見的停藥原因?yàn)閻盒?、嘔吐、眩暈、高鈣血癥和陰道出血，在治療開始時(shí)發(fā)現(xiàn)的高鈣血癥可能與患者的骨轉(zhuǎn)移有關(guān)。有關(guān)枸櫞酸托瑞米芬的概述、制備方法、藥理作用、臨床應(yīng)用等是由Chemicalbook的丁紅編輯整理。（2015-11-16）