81110-73-8
中文名稱(chēng)
消旋卡多曲
英文名稱(chēng)
Racecadotril
CAS
81110-73-8
分子式
C21H23NO4S
MDL 編號(hào)
MFCD00865520
分子量
385.48
MOL 文件
81110-73-8.mol
更新日期
2025/01/21 20:57:07
81110-73-8 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
N-[(R,S)-3-乙酰巰基-2-芐基丙?；?]甘氨酸芐酯消旋卡多曲
N-[(R,S)-3-乙酰巰基－2－芐基丙?；?]甘氨酸芐
英文別名
ACETORPHANn-[2-[(acetylthio)methyl]-1-oxo-3-phenylpropyl]-glycine phenylmethyl ester
RACECADOTRIL
tiorfan
(+-)-n-(2-((acetylthio)methyl)-1-oxo-3-phenylpropyl)glycinephenylmethyleste
n-(2-((acetylthio)methyl)-1-oxo-3-phenylpropyl)-,phenylmethylester,(+-)-glycin
n-(2-((acetylthio)methyl)-1-oxo-3-phenylpropyl)-glycinphenylmethylester
RACECADORTRIL
RACECADOTRIL: ACETORPHAN
Glycine, N-(2-((acetylthio)methyl)-1-oxo-3-phenylpropyl)-, phenylmethyl ester
所屬類(lèi)別
原料藥：瀉藥止瀉藥物理化學(xué)性質(zhì)
外觀性狀白色結(jié)晶體。
熔點(diǎn)89°C
沸點(diǎn)574.5±50.0 °C(Predicted)
密度1.206
儲(chǔ)存條件Keep in dark place,Sealed in dry,Room Temperature
溶解度二甲基亞砜：≥44mg/mL
酸度系數(shù)(pKa)13.63±0.46(Predicted)
形態(tài)粉末
顏色白色至棕褐色
Merck14,8090
InChIInChI=1S/C21H23NO4S/c1-16(23)27-15-19(12-17-8-4-2-5-9-17)21(25)22-13-20(24)26-14-18-10-6-3-7-11-18/h2-11,19H,12-15H2,1H3,(H,22,25)
InChIKeyODUOJXZPIYUATO-UHFFFAOYSA-N
SMILESC(OCC1=CC=CC=C1)(=O)CNC(=O)C(CSC(C)=O)CC1=CC=CC=C1
CAS 數(shù)據(jù)庫(kù)81110-73-8(CAS DataBase Reference)
安全數(shù)據(jù)
警示詞警告
危險(xiǎn)性描述H302-H400
防范說(shuō)明P301+P312+P330
危險(xiǎn)品標(biāo)志Xn,N
危險(xiǎn)類(lèi)別碼22-50/53
安全說(shuō)明60-61
危險(xiǎn)品運(yùn)輸編號(hào)UN 3077 9 / PGIII
WGK Germany3
RTECS號(hào)MB7606872
海關(guān)編碼29309090
常見(jiàn)問(wèn)題列表
抗腹瀉藥
消旋卡多曲又稱(chēng)醋托啡烷、豐海停、樂(lè)度、杜拉寶，是一種新的作用機(jī)制的抗腹瀉藥，直接抑制腸道過(guò)度分泌，快速改善腹瀉癥狀，治療小兒輪狀病毒性腹瀉療效顯著，能明顯縮短病程、減少患兒的痛苦，適用于成人及1月以上嬰兒和兒童的急性腹瀉，最早由法國(guó)的Bioprojet公司研發(fā)成功，于1993年首先在法國(guó)以商品名Tiorfan上市，上市不久，加拿大兒科協(xié)會(huì)和美國(guó)疾病預(yù)防中心(簡(jiǎn)稱(chēng)CDC)就把消旋卡多曲列入兒童腹瀉治療的必備用藥，2011年也列入了中國(guó)國(guó)家兒科腹瀉病治療共識(shí)的推薦用藥。目前國(guó)內(nèi)臨床一線(xiàn)的兒科醫(yī)生已經(jīng)將消旋卡多曲作為臨床兒童腹瀉治療的高效安全藥物。
優(yōu)勢(shì)
消旋卡多曲幾乎沒(méi)有以往抗腹瀉藥物普遍存在的不良反應(yīng)，而治療效果與臨床常規(guī)用藥洛呱丁胺相當(dāng)。它是第一個(gè)應(yīng)用于腹瀉的腦啡肽酶抑制劑，具有較高的特異性抗分泌作用。它通過(guò)抑制腦啡膚酶活性，進(jìn)而抑制水和電解質(zhì)過(guò)度分泌來(lái)發(fā)揮其抗腹瀉作用。特點(diǎn)
高效、作用迅速、治療指數(shù)高，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)無(wú)明顯作用，不引起便秘，是一種安全、有效的抗腹瀉藥。它可以減少霍亂素或炎癥引起的腸道水和電解質(zhì)的過(guò)度分泌，且對(duì)腸道基礎(chǔ)分泌與安慰劑比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。消旋卡多曲快速起效30分鐘內(nèi)達(dá)到有臨床意義的腦啡肽酶活性抑制，降低腸道上皮細(xì)胞環(huán)磷腺苷的濃度減少過(guò)度的腸道分泌，且對(duì)腸道排空時(shí)間與安慰劑比較無(wú)顯著差異。24小時(shí)糞便排出量減少56%，遠(yuǎn)超過(guò)WHO對(duì)止瀉的臨床評(píng)價(jià)（30%），同時(shí)消旋卡多曲導(dǎo)致的繼發(fā)便秘和腹脹顯著低于傳統(tǒng)止瀉治療藥物(抗動(dòng)力藥物)。藥動(dòng)學(xué)
消旋卡多曲是一個(gè)前體藥物，由于其親脂性強(qiáng)，很容易從胃腸內(nèi)吸收，起效迅速。消旋卡多曲被胃腸道內(nèi)的組織脂酶代謝為它的活性成分，這種活性代謝物為腦啡肽酶的有效抑制劑，能保護(hù)內(nèi)源性腦啡肽免受破壞，因而延長(zhǎng)了生理抗分泌作用的效應(yīng)，這就使腹瀉時(shí)水、電解質(zhì)的過(guò)度分泌得到快速控制。
1、吸收: 本品口服后能迅速吸收,對(duì)血漿中內(nèi)啡肽酶的抑制作用在30分鐘時(shí)出現(xiàn)。對(duì)酶抑制作用的強(qiáng)度與用藥劑量相關(guān)。當(dāng)用藥劑量為1.5mg/Kg時(shí),2.5小時(shí)后對(duì)酶的抑制作用達(dá)到峰值(對(duì)酶的抑制作用達(dá)到90%),對(duì)酶的抑制作用持續(xù)8小時(shí)左右,t1/2約為3小時(shí)。
2、分布: 本品組織分布較少,僅有1%的藥物分布到組織中。血漿蛋白結(jié)合率達(dá)90%(主要與白蛋白結(jié)合)。
3、代謝: 本品進(jìn)入體內(nèi)后,迅速轉(zhuǎn)變?yōu)槠浠钚源x物Thiorphan,即(±)N-(1-氧-2-巰甲基-3-苯丙基)甘氨酸,然后轉(zhuǎn)變?yōu)闊o(wú)活性代謝物二硫化物和巰甲醚，最后經(jīng)尿、糞便及肺排泄。24小時(shí)時(shí)92%的藥物從尿液和糞便中消除，無(wú)體內(nèi)蓄積或快速免疫。本品在成人體內(nèi)對(duì)細(xì)胞色素P450酶系無(wú)誘導(dǎo)作用。
4、消除: 放射標(biāo)記法研究發(fā)現(xiàn),本品主要通過(guò)糞便和尿排泄。重復(fù)給藥不會(huì)改變本品的藥代動(dòng)力學(xué)特性。飲食延長(zhǎng)腦啡肽酶抑制作用的出現(xiàn)時(shí)間,但對(duì)峰高和藥時(shí)曲線(xiàn)下面積(AUC)無(wú)影響。
用法用量
口服，每日三次，每次按每公斤體重服用1.5m；單日總劑量應(yīng)不超過(guò)每公斤6mg。連續(xù)服用不得超過(guò)7天。必要時(shí)給與口服補(bǔ)液或靜脈補(bǔ)液聯(lián)合使用。推薦劑量：
1、嬰兒服用劑量：1～9月齡（體重＜9kg），每次10mg，每日三次；9~30月齡（體重9～13kg），每次20mg，每日三次。
2、兒童服用劑量：30月齡～9歲（13kg~27kg），每次30mg，每日三次；9歲以上（體重＞27kg），每次60mg，每日三次。
毒性
有文獻(xiàn)報(bào)道,靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物服用治療劑量100倍的消旋卡多曲12個(gè)月,未發(fā)現(xiàn)任何毒性反應(yīng)。小鼠以50mg/Kg(2次/天)的劑量腹腔注射消旋卡多曲10天,在用藥期間及停藥后,未發(fā)現(xiàn)有毒性反應(yīng)。藥物相互作用
1、紅霉素、酮康唑等細(xì)胞色素酶P450-3A4抑制劑可能減少消旋卡多曲的代謝，增加毒性。2、利福平等細(xì)胞色素酶P450-3A4誘導(dǎo)劑可能降低消旋卡多曲的抗腹瀉作用。
不良反應(yīng)
1、中樞神經(jīng)系統(tǒng)有急性腹瀉患者治療時(shí)出現(xiàn)頭暈、不適和頭痛。2、內(nèi)分泌乒代謝系統(tǒng)有炎癥水樣腹瀉的兒童患者用藥后出現(xiàn)持續(xù)性低鉀血癥的報(bào)道。
3、胃腸道少見(jiàn)，有發(fā)生反跳性便秘的報(bào)道，罕見(jiàn)腸梗阻。兒童用藥后可見(jiàn)嘔吐癥狀。
4、偶見(jiàn)嗜睡、皮疹、惡心和腹痛等。
合成方法
1.苯甲醛與丙二酸二乙酯經(jīng)縮合、還原、水解得芐基丙二酸，與多聚甲醛、二乙胺反應(yīng)得到的芐基丙烯酸再與硫代：乙酸加成，最后與甘氨酸芐酯對(duì)甲苯磺酸鹽縮合得消旋卡多曲，總收率66％。
2.用2-[(乙酰硫)甲基]-3-苯基丙酸為起始原料，經(jīng)酰氯化反應(yīng)生成2-[(乙酰硫)甲基]-3-苯基丙酰氯，再與甘氨酸芐酯對(duì)甲苯磺酸鹽經(jīng)縮合反應(yīng)生成消旋卡多曲。
3.選用氯芐作為起始原料，在乙醇鈉的乙醇溶液中與丙二酸二乙酯反應(yīng)得到芐基丙二酸二乙酯；芐基丙二酸二乙酯在氫氧化鈉水溶液中水解成芐基丙二１酸，再與多聚甲醛反應(yīng)得到2-[(乙酰硫)甲基]-3-苯基丙酸。苯甲醇、甘氨酸、對(duì)甲苯磺酸在110-115℃下反應(yīng)6h，經(jīng)后處理得到中間體甘氨酸芐酯對(duì)甲苯磺酸鹽。最后，中間體2-[(乙酰硫)甲基]-3-苯基丙酸與甘氨酸芐酯對(duì)甲苯磺酸鹽在縮合劑DCC、HOBT的作用下經(jīng)縮合反應(yīng)，得到消旋卡多曲。
專(zhuān)利情況
消旋卡多曲由法國(guó) Bioproject 公司開(kāi)發(fā)，化合物及用途最早專(zhuān)利號(hào)為EP38758，專(zhuān)利授權(quán)日為1980年4月17日。本品未在我國(guó)申請(qǐng)專(zhuān)利，根據(jù)《專(zhuān)利法》和《藥品行政保護(hù)條例》，該藥不受中國(guó)專(zhuān)利保護(hù)，也不存在行政保護(hù)問(wèn)題。