63516-07-4
63516-07-4 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
氟托溴銨氟托溴胺
氟托品溴銨
[8-(2-氟乙基)-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-基] 2-羥基-2,2-二苯基乙酸酯溴化物
(ENDO,SYN)-8- (2-氟乙基)-3-[(羥基二苯乙酰基)氧]-8-甲基-8-氮陽離子雙環(huán)[3.2.1]辛烷溴化物
英文別名
Ba 598Flubron
Ba 598Br
Flutropium
Flutropiumbromid
flutropium bromide
[8-(2-Fluoroethyl)-8-methyl-8-azoniabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] 2-hydroxy-2,2-diphenylacetate bromide
(1R,5S,8-syn)-8-Methyl-8-(2-fluoroethyl)-3α-[[diphenyl(hydroxy)acetyl]oxy]-8-azoniabicyclo[3.2.1]octane
(endo，syn)-8-(2-Fluoroethyl)-3-[(hydroxyl-diphenylaeetyl)oxy]-8-methyl-8-azoniabicyclo[3．2．1]octane bromide
8-Azoniabicyclo[3.2.1]octane, 8-(2-fluoroethyl)-3-[(hydroxydiphenylacetyl)oxy]-8-methyl-, bromide, (endo,syn)-
所屬類別
原料藥：平喘藥物理化學(xué)性質(zhì)
外觀性狀從乙腈得白色結(jié)晶，熔點(diǎn)192～193℃：(分解)；從乙醇-丙酮結(jié)晶，熔點(diǎn)198～199℃(分解)。急性毒性LD50雄、雌小鼠，雄、雌大鼠(mg/kg)：12.5，11.0，16.4，18.4靜脈注射；760，810，830，740口服。
熔點(diǎn)192-193° (dec); mp 198-199° (dec)
制備方法
方法1
以托品為原料。38.9g(0.24mo1)N，N’-羰基二咪唑溶于二氯甲烷，在15min內(nèi)，加入54.8g(0.24mo1)無水羥基二苯乙酸，于15～20℃混合。當(dāng)羥基二苯乙酸溶解，而羥基二苯乙酸咪唑化物緩慢以結(jié)晶的形式沉淀出。反應(yīng)1h，過濾出該沉淀，用50ml二氯甲烷洗，真空70℃干燥，得64.7g粗品固體，收率96.8%粗品熔點(diǎn)138～139℃(分解)。經(jīng)丙酮重結(jié)晶后，熔點(diǎn)147～148℃(分解)。將27.8g(0.1mol)上述固體分成四份，每次間隔15min，加到14.1g(0.1mo1)無水托品在100ml無水丙酮的沸騰溶液中。當(dāng)加到第四份時(shí)，羥基二苯乙酸托品酯以粗晶體的形式沉淀出來。在沸騰的溶液中繼續(xù)反應(yīng)2h，然后冷至0℃。過濾該沉淀，用0℃的丙酮洗，真空70℃干燥，得30.5g羥基二苯乙酸托品酯，收率86.8%，熔點(diǎn)146～147℃。
羥基二苯乙酸托品酯經(jīng)高錳酸鉀氧化去甲基化，得到羥基二苯乙酸去甲托品酯。
146.0g(0.434mo1)羥基二苯乙酸去甲托品酯、60.6g(0.477mo1)2-溴氟乙烷和101.1g(0.954mo1)碳酸鈉在1200ml乙腈中，回流攪拌10h。蒸去乙腈，剩余物溶于水和二氯甲烷。分出的堿性水溶液用二氯甲烷重復(fù)提取。二氯甲烷層合并，無水硫酸鈉干燥。過濾，按常法通氯化氫可得166.3g羥基二苯乙酸N-β-氟乙基去甲托品酯鹽酸鹽，收率91.5%，甲醇-乙醚重結(jié)晶得白色結(jié)晶，熔點(diǎn)209℃(分解)。
109.9g(0.287mo1)羥基二苯乙酸N-β-氟乙基去甲托品酯(按常法從其鹽酸鹽得到)溶于450ml無水二氯甲烷和300ml無水乙腈的混合液中，加入136.1g(1.433mo1)溴甲烷，在室溫季銨化。3天后，過濾收集結(jié)晶，用丙酮洗，于1.6kPa真空和50℃干燥，得129.8g白色結(jié)晶的氟托溴銨，收率94.7%。以乙腈重結(jié)晶：熔點(diǎn)192～193℃(分解)；以乙醇-丙酮重結(jié)晶：熔點(diǎn)198-199℃(分解)。