62013-04-1
中文名稱
地紅霉素
英文名稱
Dirithromycin
CAS
62013-04-1
分子式
C42H78N2O14
MDL 編號(hào)
MFCD00865041
分子量
835.07
MOL 文件
62013-04-1.mol
更新日期
2024/12/15 17:55:21
62013-04-1 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
地紅霉素[9S(R)]-9-脫氧-11-脫氧-9,11-[亞胺基[2-(2-甲氧基乙氧基)乙叉基]氧基]紅霉素
[9S]-9-去氧-11-脫氧-9,11-[亞氨[2-(2-甲氧基乙氧基)亞乙基]氧]紅霉素
英文別名
[9S(R)]-9-DEOXO-11-DEOXY-9,11-[IMINO[2-(2-METHOXY)ETHYLIDENE]OXY]ERTHROMYCINDIRITHROMYCIN
LY-237216
[9s(r)]-9-deoxo-11-deoxy-9,11-[imino[2-(2-methoxy)ethylidene]oxy]erthromycin,ly-237216
Dirithomycin
9-(4-Dimethylamino-3-hydroxy-6-methyl-oxan-2-yl)oxy-3-ethyl-2,10-dihydroxy-7-(5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyl-oxan-2-yl)oxy-15-(2-methoxyethoxymethyl)-2,6,8,10,12,17-hexamethyl-4,16-dioxa-14-azabicyclo[11.3.1]heptadecan-5-one
[9S(R)]-9-Deoxo-11-deoxy-9,11-[imino[2-(2-methoxyethoxy)ethylidene]oxy]erythromycin
Antibiotic AS-E 136
ASE 136
Dirythromycin
Dynabac
KT 237216
Noriclan
Valodin
[9S]-9-Deoxo-11-deoxy-9，11-[imino[2-(2methoxyethoxy)ethylidene]oxy]erythromycin
(2R,3R,6R,7S,8S,9R,10R,12R,13S,15R,17S)-9-[(2S,3R,4S,6R)-4-dimethylamino-3-hydroxy-6-methyl-oxan-2-yl]oxy-3-ethyl-2,10-dihydroxy-7-[(2S,4R,5S,6S)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyl-oxan-2-yl]oxy-15-(2-methoxyethoxymethyl)-2,6,8,10,12,17-hexamethyl-4,16-dioxa-14-azabicyclo[11.3.1]heptadecan-5-one
(9S)-9-Deoxo-11-deoxy-9,11-(imino((1R)-2-(2-methoxyethoxy)ethylidene)oxy)erythromycin
(9S)-9-Deoxo-11-deoxy-9,11-[imino[(R)-2-(2-methoxyethoxy)ethane-1,1-diyl]oxy]erythromycin
所屬類別
藥物: 抗生素: 大環(huán)內(nèi)酰胺類抗生素物理化學(xué)性質(zhì)
外觀性狀從乙醇-水結(jié)晶，熔點(diǎn)186～189℃(分解)。pKa9.0(66%二甲基氟化物水溶液)。急性毒性LD50小鼠(g/kg)：＞1皮下注射，＞1口服。
熔點(diǎn)186-189° (dec) (Counter)
沸點(diǎn)871.8±65.0 °C(Predicted)
密度1.19±0.1 g/cm3(Predicted)
儲(chǔ)存條件Sealed in dry,2-8°C
溶解度極微溶于水，極易溶于甲醇和二氯甲烷
酸度系數(shù)(pKa)9.0 in 66% aq dimethyl fluoride
形態(tài)solid
顏色白色至灰白色
CAS 數(shù)據(jù)庫62013-04-1(CAS DataBase Reference)
制備方法
方法一
下列化合物和2-(2-甲氧基乙氧基)乙醛，在乙醇中于室溫下攪拌24h；或者和2-(2-甲氧基乙氧基)乙醛的甲縮醛或乙縮醛，在二氧六環(huán)-水中，Dowex 50W存在下，在室溫下攪拌6h，均可得到地紅霉素。常見問題列表
背景及概述
地紅霉素是第二代紅霉素類大環(huán)( 十四元環(huán)) 內(nèi)酯類抗生素，由2－甲氧基乙氧基乙醛和紅霉胺在C9、C11位縮合成噁嗪環(huán)而生成，結(jié)構(gòu)與紅霉素相似。體內(nèi)非酶水解為紅霉環(huán)胺，通過與敏感病原微生物的50S核糖體亞基結(jié)合阻礙細(xì)菌轉(zhuǎn)肽過程，抑制蛋白質(zhì)的合成而抗菌。該藥與紅霉素及其他新大環(huán)內(nèi)醋類抗生素相比,具有以下特點(diǎn)：(1)抗菌作用：地紅霉素除保留對(duì)G十細(xì)菌的抗菌作用外，對(duì)多種G一細(xì)菌,厭氧菌及其他病原體,如支原體、衣原體及螺旋體仍有較強(qiáng)的抗菌作用。地紅霉素對(duì)金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌等的抗菌作用均較紅霉素強(qiáng)或與之相當(dāng)。(2)藥動(dòng)學(xué)：與其他大環(huán)內(nèi)醋類抗生素相比較,地紅霉素的半衰期較長(zhǎng)，血漿消除tl/2大于24h，而且組織滲透性強(qiáng)，可一天給藥一次。因此在市場(chǎng)方面其也將以有別于其他抗生素的特點(diǎn)顯示出競(jìng)爭(zhēng)性。
美國(guó)Lilly公司的產(chǎn)品于1993年9月在西班牙上市，1996年通過FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市并收入美國(guó)藥典USP 23，2005年在國(guó)內(nèi)上市。目前國(guó)內(nèi)有多家研制的地紅霉素腸溶片和腸溶膠囊獲準(zhǔn)生產(chǎn)并用于臨床。
合成路線
路線1：紅霉素與水合肼反應(yīng)先制得紅霉素腙(2)，以紅霉素腙合成紅霉素胺（3），最后與2-甲氧基乙氧基乙醛（5）反應(yīng)合成地紅霉素（1），如圖所示：
路線2：紅霉素與鹽酸羥胺反應(yīng)得到紅霉素肟，紅霉素肟還原即可得到紅霉素胺，再與 2-(2- 甲氧基乙氧基)乙醛乙二醇縮醛縮合而成地紅霉素（DRM），具體反應(yīng)路線如下：
藥理作用
地紅霉素具有類似于紅霉素的抗菌譜。對(duì)衣原體、支原體有強(qiáng)大的抑制作用，對(duì)大多數(shù)革蘭陽性桿菌，地紅霉素的活性低于紅霉素2～4倍。對(duì)百日咳桿菌，地紅霉素的活性強(qiáng)于紅霉素4倍。地紅霉素的體外抗葡萄球菌活性相似于或小于紅霉素。地紅霉素在小于或等于0.03～0.12μg/ml時(shí)就能抑制化膿鏈球菌、肺炎鏈球菌。B族鏈球菌在相同的濃度時(shí)也被抑制。肺炎鏈球菌和李斯德菌屬在0.12μg/ml和0.5μg/ml時(shí)分別受到抑制?？股顾氐腁族鏈球菌、李斯德菌和腸球菌對(duì)地紅霉素也有抗藥性。對(duì)紅霉素敏感和抗藥的葡萄球菌MIC90是0.5μg/ml和8μ/ml。地紅霉素并不抑制需氧革蘭陽性菌。一般來講，地紅霉素活性比紅霉素大2～4倍。地紅霉素對(duì)葡萄球菌和鏈球菌的活性不因人血清的加入而降低。本類大環(huán)內(nèi)酯類藥在pH值為8.0比pH值為6.0時(shí)活性大1～4倍。地紅霉素對(duì)金黃色葡萄球菌有抑菌性而且對(duì)流感嗜血桿菌有緩慢的殺菌作用。地紅霉素對(duì)腸球菌和多數(shù)耐甲氧西西林金黃色葡萄球菌耐藥，與其他大環(huán)內(nèi)酯類藥物有密切的交叉耐藥關(guān)系。
圖1為地紅霉素的結(jié)構(gòu)式
藥代動(dòng)力學(xué)
吸收：口服后該品被迅速吸收，通過非酶水解轉(zhuǎn)化成生物活性物質(zhì)紅霉胺，其絕對(duì)生物利用度約10%。健康志愿者（19-59歲，單劑量：500mg；多劑量：500mg/天，10天）。分布：紅霉胺迅速、廣泛分布到組織中，其細(xì)胞內(nèi)濃度高于組織濃度，而組織濃度又明顯高于血漿濃度。其蛋白結(jié)合率為15-30%，平均表觀分布體積(VDSS)為800L(540-1041L)。紅霉胺的穩(wěn)態(tài)組織濃度（500mg/次，一天一次）
代謝和排泄：紅霉胺幾乎不經(jīng)肝臟代謝，81-97%的藥物由膽汁途徑消除，約2%的藥物由腎臟消除。腎功能正常的患者，其平均血漿半衰期約8小時(shí)，平均消除半衰期約44小時(shí)，平均表觀清除率約23L/h。食物的影響:該品可與食物同服或飯后1小時(shí)內(nèi)服用。研究表明飯前1小時(shí)服用，其Cmax下降33%，AUC下降31%。食物中脂肪的高低對(duì)生物利用度幾乎沒有影響。
臨床評(píng)價(jià)
3299例患者口服本藥（0.5g/天）7-14天，沒有發(fā)現(xiàn)與毒性有關(guān)的死亡或致殘。87例患者（2.6%）因不良反應(yīng)終止用藥，其中35例（40%）是因惡心和腹痛終止用藥。另一臨床試驗(yàn)（口服本藥0.5g/天，療程5天）結(jié)果表明，35例患者（3.8%）因不良反應(yīng)止用藥，其中15例（43%）是因惡心和腹痛終止用藥。與本藥治療有關(guān)的不良反應(yīng)如下：頭痛（7.7%）、腹痛（7.1%）、腹瀉（6.7%）、惡心（5.9%）、消化不良（2.6%）、眩暈/頭昏（2.1%）、皮疹（1.4%）、嘔吐（1.1%）等。血小板計(jì)數(shù)增加（3.8%）、鉀離子升高（2.6%）、碳酸氫鹽減少（1.4%）、CPK增加（1.2%）、嗜酸性粒細(xì)胞增加（1.2%）、中性粒細(xì)胞增加（1.2%）、白細(xì)胞增加（0.8%）等。適應(yīng)癥
適用于12歲以上患者，用于治療下列敏感菌引起的輕、中度感染： 1.慢性支氣管炎急性發(fā)作：由流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、肺炎鏈球菌引起。
2.急性支氣管炎：由卡他莫拉菌、肺炎鏈球菌引起。
3.社區(qū)獲得性肺炎：由嗜肺軍團(tuán)菌、肺炎支原體、肺炎鏈球菌引起。
4.咽炎和扁桃體炎：由化膿性鏈球菌引起。
5.單純性皮膚和軟組織感染：由金黃色葡萄球菌(甲氧西林敏感菌株)、化膿性鏈球菌引起。
規(guī)格
片劑：125mg/片，250mg/片；膠囊劑：125mg/粒，250mg/粒。用法用量
每次500mg，每天1次，吃飯時(shí)服用，療程根據(jù)病情為7～14天。老年人不需更改劑量。對(duì)輕度肝功能不足和慢性腎衰竭的患者亦不必調(diào)整劑量。不良反應(yīng)
1.不良反應(yīng)主要為消化系統(tǒng)反應(yīng)，如腹痛、惡心、腹瀉、嘔吐、消化不良、便秘、稀便、口干、口腔潰瘍、味覺改變等；其他有頭痛、頭暈、咳嗽加劇、皮疹、瘙癢等。2.實(shí)驗(yàn)室檢查可見血小板增加；ALT、AST膽紅素、肌酐上升等。
藥物相互作用
特非那定：本品不影響特非那定代謝，體外試驗(yàn)證明兩藥物不發(fā)生相互作用，而與紅霉素存在相互作用。茶堿：一般情況下，正服用茶堿的患者接受本品治療，不必調(diào)整茶堿劑量或監(jiān)測(cè)血藥濃度。需維持較高的茶堿血藥濃度時(shí)，應(yīng)檢測(cè)血藥濃度，并對(duì)劑量進(jìn)行適應(yīng)調(diào)整。
抗酸藥或H2受體拮抗劑：服用抗酸藥或H2受體拮抗劑后，立即服用本品可增加地紅霉素的吸收。紅霉素與下列藥物之間的相互作用已明確，但與地紅霉素的相互作用尚不清楚，因此，聯(lián)合用藥時(shí)應(yīng)慎重。
三唑侖：可降低三唑侖的清除率，增加其藥理作用。
地高辛：可提高地高辛的血藥濃度?？鼓帲嚎稍黾涌鼓幍淖饔?，在老年人中更是如此。
麥角胺：產(chǎn)生中毒癥狀，如外周血管痙攣和感覺遲鈍。
其它藥物：紅霉素與下列藥物之間的相互作用已報(bào)道，如：環(huán)孢菌素、環(huán)己巴比妥、卡馬西平、阿芬太尼、丙比胺、苯妥英、溴隱停。丙戊酸鹽、阿司米唑、洛伐他丁。
注意事項(xiàng)
肝功能不全：輕度肝損傷患者，其平均Cmax.AUC和分布體積隨服藥次數(shù)的增多而略有增加，但不必調(diào)整劑量。腎功能不全：其平均Cmax.AUC隨肌酐清除率的降低而趨于升高，但腎臟損傷（包括透析）患者不必調(diào)整劑量。已有報(bào)道，實(shí)際上使用所有的廣譜抗生素藥（包括地紅霉素），都會(huì)產(chǎn)生偽膜性結(jié)腸炎。因此，若使用抗生素的患者發(fā)生腹瀉，考慮到這種診斷是重要的。這種結(jié)腸炎的程度從輕度至危及生命，程度不同。對(duì)于輕度偽膜性結(jié)腸炎病例，通常僅僅是停藥就能奏效，對(duì)于中度至嚴(yán)重病例，就應(yīng)采取適當(dāng)?shù)闹委煷胧?/span>
禁忌
禁用于對(duì)地紅霉素.紅霉素和其他大環(huán)內(nèi)酯類藥物過敏的患者。不應(yīng)用于可疑或潛在菌血癥患者(因其不能提供有效的藥物濃度達(dá)到治療部位)。
孕婦及哺乳期婦女用藥
孕婦：對(duì)大鼠進(jìn)行生殖研究，劑量高達(dá)人用量的21倍（根據(jù)mg/m2計(jì)算），對(duì)家兔的研究劑量為人用量的4倍。結(jié)果表明本品對(duì)生育力和胎兒均無損害。對(duì)小鼠進(jìn)行生殖研究，劑量高達(dá)人用量的8倍。結(jié)果表明本品可使胎兒體重顯著降低。然而，對(duì)孕婦尚無適當(dāng)?shù)?、很好的?duì)照臨床研究。因此，孕婦使用本品應(yīng)權(quán)衡利弊。分娩：對(duì)分娩的影響尚不清楚。哺乳期：哺乳婦女母乳中是否含本品尚不清楚，但在母乳中發(fā)現(xiàn)了其他大環(huán)內(nèi)酯抗生素，并且嚙齒類動(dòng)物母乳中也含本品。因此哺乳期婦女應(yīng)慎用。
兒童用藥
12歲以下兒童使用本品的安全性和有效性，尚未確定。老年患者用藥
Cmax.AUC隨年齡的增加而趨于升高，但在統(tǒng)計(jì)學(xué)或臨床上均無顯著性差異。因此，老年患者使用時(shí)不必調(diào)整劑量。主要參考資料
[1] 李琳等. 地紅霉素腸溶微丸的制備與體外釋放. 中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2011, 31(19):1591-1595.[2] 楊昌華等. 地紅霉素腸溶片釋放度的測(cè)定. 湖南師范大學(xué)學(xué)報(bào). 2014,11(4): 86-89.
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[4] 地紅霉素. 醫(yī)學(xué)百科.
[5] 梁毅恒.地紅霉素的合成. 中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志. 2002,33(6):269～270.
[6] 廖亮.新一代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素地紅霉素合成研究. 大連理工大學(xué)學(xué)位論文. 1999.
[7] 地紅霉素腸溶片說明書.