328543-09-5
中文名稱
AG14361
英文名稱
Imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7(4H)-one, 2-[4-[(dimethylamino)methyl]phenyl]-5,6-dihydro-
CAS
328543-09-5
分子式
C19H20N4O
分子量
320
MOL 文件
328543-09-5.mol
更新日期
2024/12/23 17:39:04
328543-09-5 結構式
基本信息
中文別名
化合物AG143612-[4-[(二甲基氨基)甲基]苯基]-5,6-二氫咪唑并[4,5,1-JK][1,4]苯并二氮雜卓-7(4H)-酮
英文別名
CS-421AG14361
AG14361
AG 14361
AG14361
AG-14361
AG 14361.
2-(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-5,6 dihydropyrazino[3,2,1-ij]quinazolin-7(3H)-one
1-(4-((Dimethylamino)methyl)phenyl)-8,9-dihydro-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6(7H)-one
2-[4-[(Dimethylamino)methyl]phenyl]-5,6-dihydroimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7(4H)-one
Imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7(4H)-one, 2-[4-[(dimethylamino)methyl]phenyl]-5,6-dihydro-
2-(4-((dimethylamino)methyl)phenyl)-5,6 dihydropyrazino[3,2,1-ij]quinazolin-7(3H)-one (AG14361)
Imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-7(4H)-one, 2-[4-[(dimethylamino)methyl]phenyl]-5,6-dihydro- USP/EP/BP
所屬類別
生物化工：PARP 抑制劑物理化學性質
密度1.27
儲存條件-20°C儲存
溶解度insoluble in H2O; ≥10.14 mg/mL in EtOH with gentle warming and ultrasonic; ≥16 mg/mL in DMSO
酸度系數(shù)(pKa)14.05±0.20(Predicted)
形態(tài)固體
顏色White to off-white
常見問題列表
生物活性
AG-14361是一種有效的PARP1抑制劑，Ki低于5 nM，比苯甲酰胺作用至少強1000倍。體外研究
AG14361比Benzamides至少有效1×103倍。AG14361作用于透性化SW620細胞和完整SW620細胞時，IC50分別為29 nM 和14 nM。AG14361結合到雞PARP-1的催化結構域的晶體分析顯示AG14361三環(huán)環(huán)系統(tǒng)位于氨基酸殘基Trp861，His862，Gly863，Tyr896，Phe897，Ala898，Lys903，Ser904，Tyr907和Glu988組成的“口袋”中。AG14361與 Ser904和Gly863形成重要氫鍵，與Glu988形成水介導的氫鍵。AG14361誘導的生長受抑制不是因為與PARP-1相關的效果，因為在比GI50濃度低很多時(≤1 μM)，也可觀察到PARP-1最大抑制效果。0.4 μM AG14361不影響癌細胞基因表達或生長，但是提高 Temozolomide 和Topotecan抗增殖活性,且作用于LoVo細胞，抑制從潛在的致命γ輻射損傷中恢復，抑制達73％。此外, 0.4 μM AG14361不會大幅改變基因表達。0.4 μM AG14361處理A549細胞17小時后，不會改變6800 種基因表達。因此,雖然0.4 μM AG14361 抑制85%以上細胞PARP-1 活性，但是AG14361 不改變基因表達和細胞增殖，說明低濃度AG14361的細胞作用效果是特異性抑制 PARP-1。處于更高的抑制生長的濃度時, AG14361 影響基因表達，但是這種影響與PARP-1受抑制無關，因為在PARP-/-和PARP-1+/+細胞中，細胞增殖一樣受影響。AG14361快速吸收進血流中，分布到腫瘤和肝臟中，在大腦中檢測到低濃度。組織-血藥濃度比顯示，AG14361保留在腫瘤組織中，隨著時間的推移，在兩種移植瘤模型中，在體外抑制PARP-1活性所需的腫瘤濃度過剩（2小時≥15μM）。AG14361 增強Temozolomide活性，作用于全部 MMR熟練細胞(1.5-3.3倍)的活性，但是更有效作用于MMR缺陷細胞(增強3.7-5.2倍),克服 Temozolomide阻力。相反, Benzylguanine 只提高Temozolomide作用于MMR熟練細胞的效果，而作用于MMR缺陷細胞則無效果。 AG14361 增強拓撲異構酶 I毒藥的抑制生長作用和毒性效果。AG14361提高Camptothecin誘導DNA單鏈斷裂的持久性。體內(nèi)研究
AG14361處理攜帶LoVo移植瘤的小鼠，然后進行統(tǒng)計學輻射，顯著提高對放射療法的敏感性。AG14361作用于移植瘤，統(tǒng)計學上顯著提高血流，因此，可能促進藥物輸送到移植瘤。在體內(nèi), AG14361按無毒劑量處理，提高 Irinotecan, x射線照射, Temozolomide 誘導的 LoVo 移植瘤生長延遲，提高2到3倍。藥效學實驗檢測， AG14361按10 mg/kg劑量腹腔注射處理SW620移植瘤至少4小時，75%以上 PARP-1活性受抑制。特征
AG14361是第一個高效的PARP-1抑制劑，具有選擇性和體內(nèi)活性，增強化療和放射治療人類癌癥。生物活性
AG14361是一種有效的PARP1抑制劑，無細胞試驗中Ki為<5 nM。它比benzamides至少有效1000倍。靶點
| Target | Value |
|
PARP1
(Cell-free assay) | <5 nM(Ki) |
體外研究
AG14361比Benzamides至少有效1×10 AG14361 增強拓撲異構酶 I毒藥的抑制生長作用和毒性效果。AG14361提高Camptothecin誘導DNA單鏈斷裂的持久性。
體內(nèi)研究
AG14361處理攜帶LoVo移植瘤的小鼠，然后進行統(tǒng)計學輻射，顯著提高對放射療法的敏感性。AG14361作用于移植瘤，統(tǒng)計學上顯著提高血流，因此，可能促進藥物輸送到移植瘤。在體內(nèi), AG14361按無毒劑量處理，提高 Irinotecan, x射線照射, Temozolomide 誘導的 LoVo 移植瘤生長延遲，提高2到3倍。藥效學實驗檢測， AG14361按10 mg/kg劑量腹腔注射處理SW620移植瘤至少4小時，75%以上 PARP-1活性受抑制。