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202467-69-4

中文名稱 厄他培南側(cè)鏈
英文名稱 3-[[[(2S,4S)-4-Mercapto-1-(4-nitrobenzyloxy)carbonyl-2-pyrrolidinyl]carbonyl]amino]benzoic acid
CAS 202467-69-4
分子式 C20H19N3O7S
MDL 編號(hào) MFCD09263754
分子量 445.45
MOL 文件 202467-69-4.mol
更新日期 2024/10/23 10:55:49
202467-69-4 結(jié)構(gòu)式 202467-69-4 結(jié)構(gòu)式

基本信息

中文別名
厄他培南側(cè)鏈
英文別名
2-[[(3-Carboxyphenyl)amino]carbonyl]-4-mercapto-1-pyrrolidinecarboxylic acid (2S-cis)-1-[(4-nitrophenyl)methyl] ester
3-[[[(2s,4s)-4-mercapto-1-(4-nitrobenzyloxy)carbonyl-2-pyrrolidinyl]carbonyl]amino]benzoic acid
3-[[[(2S,4S)-4-MERCAPTO-2-PYRROLIDINYL-1-(4-NITROBENZYLOXY)CARBONYL]CARBONYL]AMINO]BENZOIC ACID
(2S, 4S)-2-[[(3-carboxyphenyl)amino]carbonyl]-4-mercapto-1-(4-nitrobenzyl)pyrrolidinecarboxylate
SIDE CHAIN FOR ERTAPENEM
ERTAPENEM SIDE CHAIN 1
2-[[(3-carboxyphenyl)amino]carbonyl]-4-mercapto-1-pyrrolidinecarboxylic acid (2s-cis)-1-[(4-nitrophenyl)methyl] ester
4-NITROBENZYL-(2S, 4S)-2-[[(3-CARBOXYPHENYL)AMINO]CARBONYL]-4-MERCAPTO-1-PYRROLIDINECARBOXYLATE
ERTAPENEM SIDE CHAIN, 3-[[[(2S,4S)-4-MERCAPTO-1-(4-NITROBENZYLOXY)CARBONYL-2-PYRROLIDINYL]CARBONYL]AMINO]BENZOIC ACID
3-[[[(2S, 4S)-4-MERCAPTO-1-TERT-BUTOXYCARBONYL-2-PYRROLIDINYL]CARBONYL]AMINO]BENZOIC ACID
SIDECHAINIFORERTAPENEM

物理化學(xué)性質(zhì)

沸點(diǎn)749.6±60.0 °C(Predicted)
密度1.50±0.1 g/cm3(Predicted)
儲(chǔ)存條件Sealed in dry,Room Temperature
酸度系數(shù)(pKa)4.06±0.10(Predicted)
CAS 數(shù)據(jù)庫202467-69-4(CAS DataBase Reference)

常見問題列表

背景及概述
碳青霉類抗生素是新型β-內(nèi)酰胺類抗生素,對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。按抗菌譜分為3型。第1型:廣譜碳青霉烯類,對(duì)非發(fā)酵革蘭陰性桿菌的抗菌活性有限,如厄他培南,適用于社區(qū)獲得性感染。第2型:廣譜且對(duì)非發(fā)酵革蘭陰性桿菌有抗菌活性,如亞胺培南和美羅培南,適用于醫(yī)院內(nèi)獲得性感染。第3型:對(duì)耐藥葡萄球菌有臨床抗菌活性,目前尚未上市。碳青霉類抗生素可以有效地用于細(xì)菌多重耐藥引起的中重度感染,被認(rèn)為是人類抗感染的重要防線。隨著細(xì)菌耐藥問題的越來越嚴(yán)峻,人們對(duì)碳青霉烯類抗生素的關(guān)注度越來越高。在已上市的培南品種中,厄他培南是非常有特色的一個(gè),由于結(jié)構(gòu)中的苯甲酸結(jié)構(gòu),具有較長的血漿半衰期,使其成為結(jié)構(gòu)新穎、非胃腸道給藥、長效、對(duì)DHP-1穩(wěn)定的新型廣譜碳青霉烯抗生素。
厄他培南鈉(ertapenem)化學(xué)名為(1R, 5S, 6S, 8R, 2S*, 4S*)-2-[2-[3-羧基-苯基氨基甲?;鵠-吡咯烷基-4-硫代]-6-(1-羥乙基)-1-甲基碳青霉烯-3-甲酸單鈉鹽,由默克公司開發(fā),分別于2001年11月和2002年4月在美國和歐洲上市,后相繼在英國、愛爾蘭,以色列和菲律賓上市,2005年在中國上市。本品具有良好的抗菌活性和藥代動(dòng)力學(xué)特性,半衰期長,每日用藥1次便可獲得滿意的效果,對(duì)革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、需氧菌和厭氧菌均有良好的抗菌活性,對(duì)于耐頭孢的ESBLs或AmpC和耐青霉素的肺炎鏈球菌均有很強(qiáng)的抗菌活性,已經(jīng)獲準(zhǔn)用于治療成人復(fù)雜性腹腔感染社區(qū)獲得性肺炎復(fù)雜性皮膚組織感染復(fù)雜性尿路感染和婦科感染等,并可用于3個(gè)月以上的幼兒,因此具有巨大的市場潛力。
藥理作用
本品在體外可有效對(duì)抗多種革蘭陽性菌、革蘭陰性菌和厭氧菌。本品通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成而產(chǎn)生殺菌活性,由本品與青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)結(jié)合介導(dǎo)。本品對(duì)大腸桿菌PBPs 1a、1b、2、3、4和5有很強(qiáng)的親和力,首選PBPs 2和3。
臨床評(píng)價(jià)
  • 并發(fā)的腹腔內(nèi)感染
一項(xiàng)有665例局限性并發(fā)的闌尾炎及并發(fā)的其他腹腔內(nèi)感染(包括結(jié)腸、小腸和膽道感染及廣泛性腹膜炎)患者參加的研究中,比較了本品(一日1次,每次1g,靜脈滴注)和哌拉西林/三唑巴坦(每6h靜脈滴注 3.375g)、連用5~14 d的療效。治療4~6 周,在微生物學(xué)可評(píng)價(jià)人群中的綜合臨床和微生物學(xué)治愈率,本品組為83.6%(163例/ 195例),哌拉西林/三唑巴坦組為80.4% (152例/189例)。
  • 并發(fā)的皮膚和皮膚組織感染
一項(xiàng)有540例包括深部軟組織膿腫、創(chuàng)傷后傷口感染和有膿液流出蜂窩組織炎患者參加的研究中,比較了本品(一日1次,每次 1g,靜脈滴注)和哌拉西林/三唑巴坦(每6h 靜脈滴注3.375g)、連用7~14 d的療效。治療10~21 d的臨床治愈率本品組為83.9% (141例/168例),哌拉西林/三唑巴坦組為 85.3%(145例/170例)。
  • 社區(qū)獲得性肺炎
兩項(xiàng)臨床研究在總共866例患者中比較了本品(一日1次,每次1g,腸胃外給藥)用于治療成人社區(qū)獲得性肺炎的療效。兩種方案都允許轉(zhuǎn)用口服阿莫西林/克拉維酸鹽,治療10~14 d(腸胃外給藥和口服)。一項(xiàng)研究的主要終點(diǎn)是在臨床可評(píng)價(jià)人群中的臨床治愈率,治療7~14 d,本品組為92.3%(168例 /182例)、頭孢曲松組91.0%(183例/201 例)。另一項(xiàng)研究的主要終點(diǎn)是在微生物學(xué)可評(píng)價(jià)人群中的臨床治愈率,治療7~14 d,本品組為91%(91例/100例)、頭孢曲松組 91.8%(45例/49例)。
  • 并發(fā)的尿路感染(包括腎孟腎炎)
有850例患者參加的兩項(xiàng)臨床研究中,比較了本品(一日1次,每次1g,腸胃外給藥)和頭孢曲松(一日1次,每次1g,腸胃外給藥)用于治療成人并發(fā)的尿路感染(包括腎孟腎炎)的療效。兩種方案都允許轉(zhuǎn)用口服環(huán)丙沙星(一日2次,每次500 mg),治療時(shí)間為10~14 d(腸胃外給藥和口服)。治療5~9 d的微生物學(xué)治愈率本品組為89.5%(229例 /256例),頭孢曲松組為91.1%(204例/224 例)。
  • 急性骨盆感染(包括子宮肌內(nèi)膜炎、流產(chǎn)感染和婦產(chǎn)科術(shù)后感染)
在一項(xiàng)有412例患者參加的研究中,比較了本品(一日1次,每次1g,靜脈滴注)和哌拉西林/三唑巴坦(每6h靜脈滴注3.375g)、連用3~10d的療效,包括350例產(chǎn)后感染患者和45例流產(chǎn)感染患者。治療2~4周,在臨床可評(píng)價(jià)人群中的臨床治愈率本品組為 93.9%(153例/163例)、哌拉西林/三唑巴坦組為91.5%(140例/153例)。
合成路線
方法1:以4R-[4a,5b,6b( R*)]-3-二苯基磷酰氧基-6-(1-羥基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸對(duì)硝基芐酯( MAP) 和3-[(2S,4S) -4-巰基吡咯烷-2-羰酰胺基]苯甲酸鹽酸鹽(厄他培南側(cè)鏈)為起始原料,經(jīng)縮合,氫化得厄他培南鈉。工藝總收率67%,純度99.3% ,本工藝操作簡單,收率高,純度高,適合工業(yè)化生產(chǎn)。具體反應(yīng)過程如下:
 合成路線1
方法2:以L-PNZ-羥脯為原料采用“一鍋煮”工藝,通過硫內(nèi)酯中間體制備厄他培南側(cè)鏈,再經(jīng)縮合、脫保護(hù)成鹽合成目標(biāo)化合物。目標(biāo)化合物及中間體經(jīng)紅外光譜、核磁共振氫譜和質(zhì)譜確證化學(xué)結(jié)構(gòu),厄他培南放大工藝總收率40%(以MAP計(jì)),純度99.2%,該合成工藝為中試規(guī)模,收率高,易于實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。具體反應(yīng)過程如下: 合成路線2-1 合成路線2-2    
含量測(cè)定
一種反相高效液相色譜梯度洗脫法測(cè)定厄他培南鈉含量及有關(guān)物質(zhì)的方法:采用Inertsil ODS C18柱(250mm×4.6mm,5μm),0.01mol/L乙酸銨溶液為流動(dòng)相A,乙腈為流動(dòng)相B,梯度洗脫,流速為1.0mL/min,柱溫25℃,檢測(cè)波長為230nm。結(jié)果顯示厄他培南在0.17~0.87mg/mL范圍內(nèi)線性關(guān)系良好,r=0.9997,最低檢測(cè)濃度為17ng/mL,噁嗪酮、Promaba、開環(huán)降解物和二聚物等有關(guān)物質(zhì)在該色譜條件下均分離良好。因此,本法重現(xiàn)性好,專屬性強(qiáng),可用于測(cè)定厄他培南鈉的含量和有關(guān)物質(zhì)。
藥代動(dòng)力學(xué)
本品1g肌肉注射后幾乎完全吸收,約 2.3 h后達(dá)血藥峰值,平均生物利用度約為 90%。本品的主要代謝物為β-內(nèi)酰胺環(huán)水解產(chǎn)生的無活性開環(huán)衍生物。本品主要經(jīng)由腎臟消除。健康年輕成人的平均血漿半衰期約為4h,血漿清除率約為1.8 L/h。健康年輕成人接受本品1g靜脈注射后,約80%隨尿液排泄,其中約38%為原型藥物,37%為開環(huán)代謝物。
應(yīng)用
厄他培南側(cè)鏈Ⅱ的化學(xué)名3-[(2S,4S)-4-巰基吡咯烷-2-羰酰胺基]苯甲酸鹽酸鹽。厄他培南(Ertapenem,MK-0826,L-749,商品名Invanztm)為美國Merck公司研發(fā)的新型廣譜長效1β-甲基碳青霉烯類抗生素,分別于2001年11月與2002年4月在美國和歐洲上市。本品具有良好的抗菌活性和藥代動(dòng)力學(xué)特性,對(duì)革蘭氏陽性與陰性需氧菌和厭氧菌都有顯著作用。厄他培南側(cè)鏈Ⅱ?yàn)槎蛩嗄厦摫Wo(hù)基側(cè)鏈。
適應(yīng)癥
本品適用于治療成人的多種細(xì)菌感染,包括腹內(nèi)感染、皮膚和皮膚組織感染、尿路感染、婦產(chǎn)科感染及肺炎。
規(guī)格
凍干粉針劑,每瓶含本品 1.046 g(相當(dāng)于厄他培南1 g)。
用法用量
成人推薦劑量為一日1次,每次1g。本品可靜脈滴注給藥,最多14 d;或肌肉注射給藥,最多7d。靜脈滴注時(shí),應(yīng)在30 min內(nèi)輸完。
不良反應(yīng)
臨床研究包括1954例用本品治療的患者。報(bào)告的多數(shù)不良反應(yīng)均為輕至中度,因不良反應(yīng)而停藥的停藥率為4.7%。不良反應(yīng)的總發(fā)生率為1.0%。本品最常見的不良反應(yīng)為腹瀉(5.5%)、滴注靜脈并發(fā)癥(3.7%)、惡心(3.1%)、頭痛(2.2%)、婦女陰道炎(2.1%)、靜脈炎/血栓性靜脈炎(1.3%) 和嘔吐(1.1%)。
藥物相互作用
1.本品與丙磺舒(每6h口服500 mg)合用可降低本品的腎清除率。
2.厄他培南對(duì)P-糖蛋白介導(dǎo)的地高辛或長春堿的運(yùn)轉(zhuǎn)沒有抑制作用,且厄他培南也不是P-糖蛋白介導(dǎo)轉(zhuǎn)運(yùn)的底物。
注意事項(xiàng)
1. 已知對(duì)本品任何成分、同類其他藥物或?qū)?beta;-內(nèi)酰胺類過敏的患者禁用。
2. 因本品肌肉注射給藥時(shí)以鹽酸利多卡因?yàn)橄♂寗阎獙?duì)酰胺類局麻藥過敏的患者禁用。
孕婦及哺乳期婦女用藥
1. 孕婦體內(nèi)安全性試驗(yàn)尚未研究,但只有當(dāng)潛在的益處大于對(duì)母親及胎兒的危險(xiǎn)時(shí)才可在妊娠期間使用。
2. 厄他培南鈉能分泌到乳汁中,哺乳期婦女使用時(shí)應(yīng)注意。
兒童用藥
兒童體內(nèi)的安全性和療效尚不明確,使用時(shí)應(yīng)注意。
老年患者用藥
在老年患者體內(nèi)的療效和安全性與年輕患者相當(dāng)。
主要參考資料
[1] 郭樹棟等. 厄他培南鈉的合成. 藥學(xué)研究.2013,32(7):425-426.
[2] 史穎等. 厄他培南鈉的合成研究. 中國抗生素雜志.2011,36(7):519-522.
[3] 張慶憲 主編.常用新藥精匯手冊(cè).鄭州:河南科學(xué)技術(shù)出版社.2009.第43頁.
[4] 鄒栩,湯衛(wèi)國 主編.1996-2004世界上市新藥.上海:第二軍醫(yī)大學(xué)出版社.
[5] 史穎等. 反相高效液相色譜梯度洗脫法測(cè)定厄他培南鈉的含量和有關(guān)物質(zhì). 中國抗生素雜志.2012,37(10):776-778.
[6] 注射用厄他培南鈉說明書.
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