α，α-二甲基苯乙酸甲酯(2)經(jīng)傅-克?；瓦€原反應(yīng)制得α，α-二甲基-4-(2-溴乙基)苯乙酸甲酯，依次與2-(4-哌啶基)-1H-苯并咪唑和2-氯乙基乙醚發(fā)生親核取代反應(yīng)后，水解得比拉斯汀，總收率約54%(以2計)。

1)α，α-二甲基-4-(2-溴乙?；?苯乙酸甲酯(3)

將2(5.0g，28mmol)和溴乙酰溴(7.4g，36mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，-30℃將該溶液滴入三氯化鋁(11.2g，84mmol)的二氯甲烷溶液(50ml)中，滴畢于0℃攪拌過夜。加入二氯甲烷(50ml)稀釋，反應(yīng)液經(jīng)硅藻土過濾，濾液用飽和氯化鈉溶液(30ml×2)洗滌，用無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液濃縮，得黃色油狀物3(7.1g，85％)。ESI-MS(m/z)：299[M+H]+；

2)α，α-二甲基-4-(2-溴乙基)苯乙酸甲酯(4)

0℃將3(3.0g，10mmol)、三氟乙酸(15.0g，130mmol)和三乙基硅烷(2.2g，19mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，攪拌30min，升溫回流反應(yīng)72h，反應(yīng)液濃縮除去二氯甲烷，加入飽和碳酸鈉溶液(約70ml)，用乙酸乙酯(30ml×3)萃取合并有機相，依次用飽和碳酸鈉溶液(10ml×3)、水(20ml)和飽和氯化鈉溶液(20ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液100℃減壓蒸除溶劑，得無色油狀物4(2.6g，91％)(文獻：68％[9])。ESI-MS(m/z)：285[M+H]+；

3）α，α-二甲基-4-[2-[4-[1H-2-苯并咪唑基]哌啶-1-基]乙基]苯乙酸甲酯(6)

將5(2.4g，12mmol)和二異丙基乙胺(3.9g，30mmol)溶于THF(20ml)中，室溫緩慢滴加4(2.8g，0.01mol)的THF溶液(10ml)。滴畢，升溫至60℃反應(yīng)7h，加水(10ml)淬滅，濃縮反應(yīng)液，用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，合并有機相，依次用水(20ml)和飽和氯化鈉溶液(20ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液濃縮，得白色固體6(3.4g，85％)，mp263～264℃。ESI-MS(m/z)：406[M+H]+

4）4-[2-[4-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-2-苯并咪唑基]哌啶-1-基]乙基]-α，α-二甲基苯乙酸甲酯(8)

將6(4.1g，0.01mol)和60％氫化鈉(0.7g，0.03mol)加至THF(20ml)中，室溫攪拌2h，加入7(1.3g，12mmol)，升溫至60℃反應(yīng)16h，加飽和氯化銨溶液(10ml)淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液濃縮，得到黃色油狀物8(4.7g，98％)。ESI-MS(m/z)：478[M+H]+；

5）比拉斯汀(1)

將8(4.5g，0.01mol)加至甲醇(15ml)中，加飽和氫氧化鈉溶液(15ml)，回流反應(yīng)5h，加入4mol/L鹽酸(約100ml)調(diào)至pH5～6，析出淡黃色固體，抽濾，濾餅經(jīng)冰水(20ml)和冰乙醇(20ml)洗滌，干燥后用甲醇重結(jié)晶，得淺黃色固體1(3.4g，83％)，mp295～296℃。