170729-80-3
中文名稱
阿瑞吡坦
英文名稱
Aprepitant
CAS
170729-80-3
分子式
C23H21F7N4O3
MDL 編號(hào)
MFCD08277635
分子量
534.427
MOL 文件
170729-80-3.mol
更新日期
2024/12/18 22:03:33
170729-80-3 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
5-[2(R)-[1(R)-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)嗎啉-4-基甲基]-3,4-二氫-2H-1,2,4-三唑-3-酮阿瑞吡坦
阿瑞匹坦
英文別名
5-[2(r)-[1(r)-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy]-3(s)-(4-fluorophenyl)morpholin-4-ylmethyl]-3,4-dihydro-2h-1,2,4-triazol-3-oneaprepitant
5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-Bis(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy]-3-(4-fluorophenyl)-4-morpholinyl]methyl]-1,2-dihydro-3H-1,
5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-Bis(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy]-3-(4-fluorophenyl)-4-morpholinyl]methyl]-1,2-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one, Emend
5-[2(R)-[1(R)-[3,5-Bis(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy]-3(S)-(4-fluorophenyl)morpholin-4-ylmethyl]-3,4-dihydro-2H-1,2,4-triazol-3-one
5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-Bis(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy]-3-(4-fluorophenyl)-4-morpholinyl]methyl]-1,2-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one
Emend
MK-0869
所屬類別
原料藥：止吐催吐藥物理化學(xué)性質(zhì)
熔點(diǎn)244-246°C
比旋光度D25 +69° (c = 1.00 in methanol)
密度1.51±0.1 g/cm3(Predicted)
儲(chǔ)存條件Sealed in dry,2-8°C
溶解度溶于DMSO(>25mg/ml)
酸度系數(shù)(pKa)8.06±0.20(Predicted)
形態(tài)粉末
顏色白色至米色
旋光性 (optical activity)[α]/D +61 to +71°, c = 1.0 in methanol
穩(wěn)定性可在-20°C下的DMSO中的溶液儲(chǔ)存長(zhǎng)達(dá)3個(gè)月。
InChIKeyATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N
SMILESN1C(CN2CCO[C@H](O[C@@H](C3=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C3)C)[C@@H]2C2=CC=C(F)C=C2)=NC(=O)N1
CAS 數(shù)據(jù)庫170729-80-3(CAS DataBase Reference)
制備方法
方法1
2-(R)-[1-(R)-[3,5-雙(四氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(S)-(4-氟苯基)嗎啉(R)樟腦磺酸鹽和碳酸鉀溶于二甲基甲
酰胺，在22℃加入3-氯甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮的二甲基甲酰胺溶液，攪拌，加入水，用冰浴冷卻。過濾收集結(jié)晶，水洗，干燥，得阿瑞吡坦。
常見問題列表
概述
阿瑞匹坦于2003年先后獲得美國和歐盟的上市許可，用于與其他抗嘔吐藥物聯(lián)合給藥，預(yù)防高度或中度嘔吐性腫瘤化療初次或重復(fù)治療過程中出現(xiàn)的急性或遲發(fā)性惡心和嘔吐。目前已在超過75個(gè)國家中獲得批準(zhǔn)。該藥物通過與NK-1受體(主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)及其外圍)結(jié)合來阻滯P物質(zhì)的作用，并且可以通過血腦屏障，占領(lǐng)大腦中的NK-1受體，具有選擇性和高親和性，而對(duì)NK-2和NK-3受體親和性很低。同時(shí)對(duì)其他用于治療化療誘發(fā)的惡心和嘔吐癥狀的藥物的靶點(diǎn)(如多巴胺受體、5-HT受體)親和作用也很低，其減少惡心、嘔吐的效果優(yōu)于其他藥物。治療化療嘔吐藥
阿瑞吡坦是一種神經(jīng)激肽-1 (NK-1)受體拮抗劑，屬抗癌化療嘔吐治療藥物，由德國默克制藥研發(fā)成功，2003年3月美國食品與藥品管理局批準(zhǔn)用于治療化療嘔吐。本品對(duì)人有高選擇性的親和力，而對(duì)5-羥色胺、多巴胺及皮質(zhì)激素類受體親和力很低。阿瑞吡坦與5-HT3受體抑制藥(如鹽酸昂丹司瓊)及皮質(zhì)激素地塞米松合用，可進(jìn)一步減輕順鉑誘發(fā)的急性和(或)延遲性嘔吐。單用本藥則有一定的預(yù)防作用。P物質(zhì)是一種速激肽(神經(jīng)激肽)，主要位于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元中，它與很多功能有關(guān)，如嘔吐、抑郁、炎性疼痛及其他疾病的炎癥。P物質(zhì)的作用通過NK-1受體介導(dǎo)，是一種G蛋白受體，與磷酸肌醇信號(hào)通路耦合。本藥通過與大腦中的NK-1受體結(jié)合，對(duì)該受體進(jìn)行阻滯，從而治療由P物質(zhì)介導(dǎo)的疾患。
阿瑞吡坦 (aprepitant)，能選擇性阻止中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)P物質(zhì)與NK-1受體的結(jié)合而起到止嘔作用，用于中、高度致吐化療藥引起的惡心、嘔吐。
劑量用法
阿瑞吡坦用于化療誘發(fā)的惡心和嘔吐時(shí)，常與昂丹司瓊(僅首日使用)及地塞米松合用。具體用法如下：化療前30min，靜注昂丹司瓊32mg，服用地塞米松12mg，第2～4d，早晨，再服用地塞米松8mg。
對(duì)化療誘發(fā)的惡心和嘔吐，初始劑量為首日125mg，化療前1h服用;第2～3d，每日80mg?；熐?h服用，用于重度抑郁癥(伴焦慮) 每次300mg，qd。但療效尚不明確，以上無需根據(jù)性別或種族調(diào)整劑量。對(duì)于腎功能不全者無需調(diào)整劑量;對(duì)于輕到中度肝功能不全者，也無需調(diào)整劑量，尚缺乏重度肝損害時(shí)的藥動(dòng)學(xué)資料。老年人也無需調(diào)整劑量。晚期腎病進(jìn)行血液透析的病人也無須調(diào)整劑量。
不良反應(yīng)
胃腸道反應(yīng)：阿瑞吡坦用于預(yù)防化療引起的嘔吐時(shí)，可能會(huì)引起腹瀉，但還缺乏明確的因果關(guān)系。中樞神經(jīng)系統(tǒng)：本藥可引起嗜睡和虛弱(或缺乏)，但統(tǒng)計(jì)學(xué)意義不明顯。
泌尿生殖系統(tǒng)：阿瑞吡坦用于治療重度抑郁癥時(shí)，可出現(xiàn)性功能障礙。
呼吸系統(tǒng)：本藥用于預(yù)防化療引起的嘔吐時(shí)，可引起呃逆。但臨床意義不明確。
皮膚：偶見史-約綜合征、蕁麻疹和血管性水腫。
肝臟：阿瑞吡坦用于預(yù)防化療引起的嘔吐時(shí)，可使血清氨基轉(zhuǎn)移酶升高，但臨床意義尚不明確。未見肝毒性的報(bào)道。
合成路線
從結(jié)構(gòu)上看，阿瑞吡坦有3個(gè)手性中心，其中兩個(gè)位于嗎啉環(huán)上，另一個(gè)位于三氟乙苯上。因?yàn)楹?個(gè)手性中心，所以存在8種立體異構(gòu)體，可分為4組，其構(gòu)型分別為RRS和SSR，RSS和SRR，SRS和RSR，RRR和SSS。每組2個(gè)異構(gòu)體互為對(duì)映異構(gòu)體，組與組之間互為非對(duì)映異構(gòu)體。通過結(jié)構(gòu)分析，可以將阿瑞吡坦分為三個(gè)部分（如下圖2）。然而制備的過程中(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)嗎啉（中間體2）為最重要的中間體。
圖2 為阿瑞匹坦分子中間體2。
中間體2 的幾種合成路線如下：
方法一：芐基乙醇胺為原料，通過和乙醛酸一水合物反應(yīng)得到(3)。(3)與三氟乙酸酐作用所得的(4)，再與(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇在三氟化硼作用下得到一對(duì)非對(duì)映異構(gòu)體(5)。(5)在3,7-二甲基-3-辛醇鉀作用下將(R,S)-型異構(gòu)體轉(zhuǎn)化為(R,R)-型得到(6)。對(duì)氟苯基溴化鎂與(6)反應(yīng)后用鈀/炭催化氫化得到(2)。合成路線見圖3：
圖3 為阿瑞匹坦分子中間體2合成路線一。
方法二： 以(R)-α-甲基芐胺為原料，和草酰氯乙酯在堿性條件下縮合、水解得到相應(yīng)的酸(7)，(7)在硼氫化鈉/硫酸作用下還原得(8)。(8)和1-(4-氟苯基)-2,2-二羥基乙酮在酸性條件下環(huán)合得到一對(duì)非對(duì)映異構(gòu)體(9)，(9)經(jīng)DIBALH還原得(10)，(10)與三氯乙腈反應(yīng)得到(11)。(11)在三氟化硼乙醚絡(luò)合物作用下與(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇反應(yīng)得到(12)，(12)在強(qiáng)酸存在下，經(jīng)Pd/C催化氫化得到(13)。(13)在NCS和DBU作用下反應(yīng)得到亞胺，再經(jīng)立體選擇性還原得到(2)。合成路線見圖4：
圖4 為阿瑞匹坦分子中間體2合成路線二。
方法三：以對(duì)氟苯甲醛為原料，與N-芐基乙醇胺和氰化鈉在亞硫酸氫鈉作用下，通過Strecker反應(yīng)得到(14)。(14)在堿性條件下水解得到(15)，(15)在乙酸作用下環(huán)合得到(16)。(16)用Red-Al還原得反式產(chǎn)物(17)(一對(duì)對(duì)映異構(gòu)體)。(17)和消旋的1-溴-1-[ 3,5-二(三氟甲基)苯基]乙烷反應(yīng)得到兩對(duì)非對(duì)映異構(gòu)體(18)。(18)經(jīng)還原脫保護(hù)基得到(19)。(19)在異丙醇中結(jié)晶得到一對(duì)非對(duì)映異構(gòu)體(20)，再用L-(-)-樟腦-10-磺酸拆分，結(jié)晶分離得到單一手性化合物(21)。(21)在DBU作用下反應(yīng)得到亞胺，再經(jīng)立體選擇性還原得到(2)。合成路線見圖5：
圖5 為阿瑞匹坦分子中間體2合成路線三。
藥理作用
通過與NK-1受體(主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)及其外圍)結(jié)合來阻滯P物質(zhì)的作用。本品可以通過血腦屏障，占領(lǐng)大腦中的NK-l受體，具有選擇性和高親和性，而對(duì)NK-2和NK-3受體親和性很低。同時(shí)本品對(duì)其他用于治療化療誘發(fā)的惡心和嘔吐癥狀的藥物的靶點(diǎn)(如多巴胺受體、5-HT3受體)親和作用也很低，其減少惡心、嘔吐的效果優(yōu)于其他藥物。本品在與5-經(jīng)色胺3(5-HT3)受體阻滯劑和地塞米松合用，治療化療引起的嚴(yán)重致吐癥狀的標(biāo)準(zhǔn)方法中,可以改善化療誘發(fā)的急性及延遲性惡心和嘔吐的完全反應(yīng)率。本品在白助動(dòng)物模型中，可以抑制由順鉑誘導(dǎo)的急性和延遲性嘔吐。在服用順鉑前或與順鉑同時(shí)單劑量使用。本品均可以減少未來72 h內(nèi)的嘔吐癥狀；同時(shí)本品還能夠通過與地塞米松或5-HT，受體阻滯劑昂丹司瓊合用來增強(qiáng)其止吐作用。藥物不良反應(yīng)
本品可與昂丹司瓊、地塞米松合用,具有很好的耐受性。不良反應(yīng)大多數(shù)是輕微或中強(qiáng)度的。在有544例患者參加的耐受性評(píng)估試驗(yàn)中,服用本品組中不良反應(yīng)的發(fā)生率為69%,而對(duì)照組為68%。常見不良反應(yīng)有厭食、虛弱、疲勞、便秘、腹瀉和惡心嘔吐等,發(fā)生率在10%～18%之間。其中,打隔、虛弱、疲勞的發(fā)生率本品組比對(duì)照組高。其他一些發(fā)生率較小的不良反應(yīng)有:面色發(fā)紅、上呼吸道感染、心動(dòng)過速、肌無力、骨盆疼痛、骨骼痛、肌痛、皮疹、低血鉀、焦慮癥等。禁忌證
對(duì)本品過敏及服用匹莫齊特、特非那定、阿司咪哇和西沙必利者禁用。注意事項(xiàng)
因本品目前尚無長(zhǎng)期安全性研究,故不推薦長(zhǎng)期服用。參考文獻(xiàn)
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