1446090-79-4
中文名稱
LIFIRAFENIB
英文名稱
5-((1-(6-(trifluoromethyl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-1a,6b-dihydro-1H-cyclopropa[b]benzofuran-5-yl)oxy)-3,4-dihydro-1,8-naphthyridin-2(1H)-one
CAS
1446090-79-4
分子式
C25H17F3N4O3
分子量
478.42
MOL 文件
1446090-79-4.mol
更新日期
2024/10/22 20:17:43
1446090-79-4 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
利菲拉非尼(BGB-283)化合物L(fēng)IFIRAFENIB (BGB-283)
5-(((1R,1AS,6BR)-1-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[D]咪唑-2-基)-1A,6B-二氫-1H-環(huán)丙并[B]苯并呋喃-5-基)氧基)-3,4-二氫-1,8-萘啶-2(1H)-酮
英文別名
EOS-60483Lifirafenib
Beigene-283
BGB-283
BEIGENE-283
5-((1-(6-(trifluoromethyl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-1a,6b-dihydro-1H-cyclopropa[b]benzofuran-5-yl)oxy)-3,4-dihydro-1,8-naphthyridin-2(1H)-one
1,8-Naphthyridin-2(1H)-one, 5-[[(1R,1aS,6bR)-1a,6b-dihydro-1-[6-(trifluoromethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1H-cyclopropa[b]benzofuran-5-yl]oxy]-3,4-dihydro-
物理化學(xué)性質(zhì)
沸點(diǎn)651.9±65.0 °C(Predicted)
密度1.72±0.1 g/cm3(Predicted)
溶解度DMSO:97.5(Max Conc. mg/mL);203.79(Max Conc. mM)
Ethanol:95.0(Max Conc. mg/mL);198.57(Max Conc. mM)
Ethanol:95.0(Max Conc. mg/mL);198.57(Max Conc. mM)
酸度系數(shù)(pKa)10.16±0.10(Predicted)
形態(tài)Solid
顏色White to off-white
常見問題列表
生物活性
Lifirafenib (BGB-283, Beigene-283) 有效地抑制RAF激酶家族和EGFR活性，在生化實驗檢測中，其對重組BRAF(V600E)激酶區(qū)域、EGFR和EGFR(T790M/L858R)突變體的IC50分別為23、29、495 nM。靶點(diǎn)
| Target | Value |
|
WT A-RAF
(Cell-free assay) | 1 nM |
|
C-RAF (Y340/341D)
(Cell-free assay) | 7 nM |
|
BRAF(V600E)
(Cell-free assay) | 23 nM |
|
EGFR
(Cell-free assay) | 29 nM |
|
BRAF WT
(Cell-free assay) | 32 nM |
體外研究
在體內(nèi)，BGB-283有效地抑制BRAF(V600E)激活的ERK磷酸化和細(xì)胞增殖。它具有選擇性細(xì)胞毒性作用，更偏向于抑制具有BRAFV600E和EGFR突變/擴(kuò)增的癌細(xì)胞的增殖。在BRAF(V600E)結(jié)腸癌細(xì)胞系中，BGB-283有效地抑制EGFR的重激活和EFGR介導(dǎo)的細(xì)胞增殖。在A431細(xì)胞中，BGB-283以濃度依賴式的方式抑制EGF誘導(dǎo)的EGFR自我磷酸化(Tyr1068)。在WiDr結(jié)腸癌細(xì)胞中，BGB-283能夠抑制EGFR信號通路的反饋激活，并實現(xiàn)pERK的持續(xù)性抑制。
體內(nèi)研究
在具有BRAF(V600E)的細(xì)胞系來源的和原代人類結(jié)直腸腫瘤異種移植模型中，BGB-283的處理能夠?qū)е聺舛纫蕾囆缘哪[瘤生長抑制，并伴隨著部分和完全的腫瘤消退。BGB-283在BRAF(V600E)結(jié)直腸腫瘤移植模型（包括HT29, Colo205）中具有高效力。此外，BGB-283在WiDr移植瘤模型中也十分有效，在WiDr移植瘤模型中，一旦抑制BRAF，EGFR的重激活被誘導(dǎo)。BGB-283還可誘導(dǎo)HCC827模型中腫瘤消退，但對A431移植瘤模型沒有作用。BGB-283抑制ERK1/2和EGFR的磷酸化，對WiDr移植瘤模型具有有效的抗腫瘤活性。BGB-283并不誘導(dǎo)EGFR反饋激活。當(dāng)在體內(nèi)重復(fù)給藥時，它能夠抑制MEK和ERK的磷酸化和DUSP6的表達(dá)。BGB-283對AKT磷酸化沒有影響。