鹽酸奧洛他定為第二代抗組胺藥，同時具備了抗組胺、抗炎、抗神經(jīng)源性瘙癢遞質(zhì)的作用，針對過敏性皮膚病、過敏性鼻炎的相關(guān)癥狀療效顯著；其起效迅速：口服30min后即可發(fā)揮療效，服藥1次后作用時間可持續(xù)12小時。

（1）4-(2-羧基芐氧基)苯乙酸(4)的制備 在250 mL三頸瓶中,加入對羥基苯乙酸10.0 g(0.06 mol)、苯酞8.1 g(0.06 mol)、DMF60 mL,攪拌溶解,滴加7.0 g(0.13 mol)氫氧化鉀的甲醇溶液,滴加完畢,回流反應(yīng)1 h,蒸去甲醇,然后升溫回流反應(yīng)3 h,冷卻,將反應(yīng)液倒入50 mL水中,用4 mol/L鹽酸溶液調(diào)pH 2,有大量白色沉淀生成,靜置1 h,抽濾得白色固體,水洗,干燥,乙醇重結(jié)晶,得白色固體。

（2）6,11-二氫苯駢[b,e]氧雜-11-酮-2-乙酸 乙酯(5)的制備在100 mL三頸瓶中,加入五氧化二磷25 g,在室溫下,緩慢滴加絕對乙醇22.7 mL,然后升溫至110℃反應(yīng)1 h,加入4-(2-羧基芐氧基)苯乙酸(4)10.0 g(33 mmol),在110℃下反應(yīng)2 h,冷卻,傾入冰水中,用乙酸乙酯萃取(30 mL× 3),合并乙酸乙酯層,水洗至pH 7,無水硫酸鈉干燥,蒸干溶劑,得褐色油狀物9.4 g,收率90%。

（3）6,11-二氫苯駢[b,e]氧雜-11-酮-2-乙酸(6)的制備 將上步制得的褐色油狀物置于100 mL茄形瓶中,加入4 mol/L氫氧化鈉溶液20 mL,回流反應(yīng)1 h,冷卻,用2 mol/L鹽酸溶液調(diào)pH 5,用乙酸乙酯萃取(20 mL× 3),合并乙酸乙酯,水洗至pH 7,無水硫酸鈉干燥,蒸去溶劑,得黃色黏稠物,用乙酸乙酯和乙醚重結(jié)晶,活性炭脫色,得淡黃色晶體7.1 g,收率83%。

（4）順)-11-[3-二甲胺基丙烯基]-6,11-二氫苯駢[b,e]氧雜-2-乙酸(7)的制備 在250 mL三頸瓶中,加入3-二甲胺基丙基三苯基磷氫溴酸鹽14.4 g(28 mmol)、THF80 mL,在冰鹽浴冷卻下,緩慢加入1.92 mol/L正丁基鋰的正己烷溶液40 mL,加完后,0℃以下攪拌反應(yīng)1 h,加入4 g(14 mmol)化合物6的20 mLTHF溶液,加熱回流反應(yīng)12 h,冷卻,蒸去THF,殘留物用20 mL水溶解,用乙醚萃取(15 mL×2),將水溶液用濃鹽酸調(diào)pH 2,用乙酸乙酯萃取(15 mL× 2),水溶液再用4 mol/L氫氧化鈉溶液中和至pH 7,濃縮除去水,得化合物7的粗品3.1 g,收率65%。 粗品用異丙醇重結(jié)晶2次,得(Z)-7 0.97 g,收率31.2%。

（5）鹽酸奧洛他定(1)的制備 將上述制得的奧洛他定0.45 g溶于2 mL異丙醇中,通氯化氫氣體,室溫攪拌1 h,濃縮,殘余物用丙酮重結(jié)晶,得0.25 g白色粉狀固體,收率50%,mp 251℃(分解)。

圖2為鹽酸奧洛他定的合成路線2

鹽酸奧洛他定是肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑和相對選擇性H1受體阻滯劑，可抑制Ⅰ型過敏反應(yīng)，主要用于治療過敏性結(jié)膜炎。