120685-11-2
中文名稱
米哚妥林
英文名稱
Midostaurin
CAS
120685-11-2
分子式
C35H30N4O4
分子量
570.646
MOL 文件
120685-11-2.mol
更新日期
2024/12/23 10:31:54
120685-11-2 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
米朵妥林米哚妥林
米哚妥林雜質(zhì)
苯甲?；宙邏A
米哚妥林CYANIDE
米哚妥林/PKC 412
米哚妥林,來源于星形孢菌素
MIDOSTAURIN米哚妥林
苯甲酰基十字孢堿(PKC-412)
英文別名
QTH113CS-730
CGP 41231
Cgp 41251
Cgp-41251
Cgp 41 251
midostaruin
Midostaurin
Midaustorin
Midostaurin [inn]
所屬類別
原料藥：抑制劑物理化學性質(zhì)
熔點235-260℃
密度1.47±0.1 g/cm3(Predicted)
儲存條件Sealed in dry,Store in freezer, under -20°C
儲存條件Store at 2-8
溶解度溶于 DMSO (15 mg/ml)、MDC (10 mg/ml)、甲醇 (5 mg/ml)、100% 乙醇 (2.5 mg/ml) 和 DMF (20 mg/ml)。
酸度系數(shù)(pKa)14.19±0.70(Predicted)
形態(tài)棕褐色固體
顏色白色
穩(wěn)定性可在-20°C下的DMSO或乙醇溶液保存長達2個月。
常見問題列表
概述
米哚妥林 (MS)是1977年從海洋鏈霉菌星形孢菌素培養(yǎng)液中分離的一種吲哚咔唑生物堿———十字孢堿(staurosporine)經(jīng)結(jié)構(gòu)改造獲得的活性衍生物，中文俗稱為4＇-N-苯甲酰胺基-十字孢堿。米哚妥林是多重酪氨酸激酶受體的抑制藥，美國食品藥品管理局(FDA)于2016年2月19日授予米哚妥林與其他化學治療(化療)藥聯(lián)用，治療新診斷為FLT3基因突變的AML成年患者突破性治療藥的地位，并給予快速通道審評的待遇。2017年4月28日獲得美國FDA批準上市，商品名為Ｒydapt。此外，同時獲批還可用于治療成人侵襲性系統(tǒng)性肥大細胞增多(ASM)、伴有血液腫瘤的系統(tǒng)性肥大細胞增多癥(SM-AHN)和肥大細胞白血病(MCL)等適應證。作用機制
米哚妥林是多重酪氨酸激酶受體的小分子抑制藥。體外生化或細胞試驗表明，米哚妥林及其人體內(nèi)主要活性代謝物CGP62221和CGP52421有抑制野生型FLT3基因、FLT3-ITD突變和酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域(tyrosinekinasedomain，TKD)突變、酪氨酸蛋白激酶KIT基因(tyrosine-proteinkinaseKit，KIT)的野生型和D816V突變體、血小板衍生生長因子受體α/β(plateletderivedgrowthfactorreceptor，PDGFＲα/β)、血管內(nèi)皮生長因子受體-2(vascularendothelialgrowthfactorreceptor，VEGFＲ-2)及絲氨酸/蘇氨酸激酶蛋白激酶C(proteinkinaseC，PKC)族成員的活性。米哚妥林顯示抑制FLT3基因受體信號和細胞增殖的能力，誘導白血病細胞表達ITD和TKD突變體的FLT3受體凋亡或過量表達野生型FLT3和血小板衍生生長因子(plateletderivedgrowthfactor，PDGF)受體細胞。米哚妥林也抑制肥大細胞KIT信號、細胞增殖和組胺釋放的能力，并誘導細胞凋亡。用途
米哚妥林通過抑制蛋白激酶C、激酶插入結(jié)構(gòu)域受體和C-kit具有抗增殖特性。藥效學
米哚妥林的藥動學顯示出依時性特征，開始服藥的第1周，血漿藥物谷濃度(Cmin)開始上升，約4周后，達到Cmin的最高值，其后，下降至穩(wěn)態(tài)；活性代謝物CGP62221有類似的趨勢；而另一個代謝物CGP52421恰好相反，血漿藥物濃度持續(xù)增加，4周后達到穩(wěn)態(tài)。進食時口服米哚妥林50或100mg，bid，米哚妥林及其代謝物CGP62221和CGP52421的Cmin最高值和穩(wěn)態(tài)相似，但其Cmin和AUC0-168h的均值與SD分別僅為空腹服藥的(38±7)%、(28±3)%和(22±5)%。生物活性
Midostaurin (pkc412, CGP 41251) 是一種多靶點激酶抑制劑，作用于PKCα/β/γ， Syk， Flk-1， Akt， PKA， c-Kit， c-Fgr， c-Src， FLT3， PDFRβ和VEGFR1/2，IC50為80-500 nM。靶點
| Target | Value |
|
PKCα
(Cell-free assay) | 22 nM |
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PKCγ
(Cell-free assay) | 24 nM |
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PKCβ1
(Cell-free assay) | 30 nM |
|
PKCβ2
(Cell-free assay) | 31 nM |
|
PPK
(Cell-free assay) | 38 nM |
體外研究
Midostaurin(pkc412)是一種廣譜的蛋白激酶抑制劑。Midostaurin(pkc412)強烈與常規(guī)PKC-α, -β 和 -γ, PDGFRβ, VEGF-R2, VEGF-R1，及CDK 1-cyclin B復合物的ATP結(jié)合位點相互作用。Midostaurin(pkc412)在相似的亞微摩爾濃度時，在體外抑制多種人類和動物細胞系的生長。Midostaurin(pkc412) 在體外也有效抑制膠質(zhì)母細胞瘤增殖，且誘導細胞在G2/M期累積，并形成巨核，具有廣泛的碎片和凋亡小體。Midostaurin(pkc412)在體外能夠逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞中p-糖蛋白介導的多藥耐藥性。
體內(nèi)研究
Midostaurin(pkc412) 除了直接抑制腫瘤細胞增殖（通過作用于PKCs），還通過抑制腫瘤血管生成（通過作用于VEGF受體酪氨酸激酶）來抑制腫瘤的生長。Midostaurin(pkc412)與細胞毒性劑，包括Doxorubicin, Cyclophosphamide, Cisplatin 和 Gemcitabine協(xié)同作用，產(chǎn)生的抗血管生成作用可能有助于抗轉(zhuǎn)移和廣泛的抗腫瘤活性。Midostaurin(pkc412)口服給藥，最大耐受劑量為300 mg/kg以上。