急性毒性
経口
GHS分類: 區(qū)分3 ラットのLD50値として、50~100 mg/kg (産衛(wèi)學(xué)會(huì)許容濃度の提案理由書(shū) (1989))、50~149 mg/kg (EU-RAR (2008))、125 mg/kg (DFGOT vol. 9 (1998))、122~158 mg/kg (CICAD 21 (2000)) との報(bào)告に基づき、區(qū)分3とした。
経皮
GHS分類: 區(qū)分3 ウサギのLD50値として、> 310 mg/kgとの報(bào)告がある (EU-RAR (2008))。また、ウサギの経皮ばく露試験で致死量が620 mg/kgであったとの報(bào)告及び500 mg/kgでは死亡例はなかったが、1,000 mg/kgでは全例が死亡したとの報(bào)告がある (いずれもEU-RAR (2008))。これらの情報(bào)からL(zhǎng)D50値は310~1,000 mg/kgの範(fàn)囲に存在すると考えられ、區(qū)分3に該當(dāng)する。したがって區(qū)分3とした。
吸入:ガス
GHS分類: 分類対象外 GHSの定義における液體である。
吸入:蒸気
GHS分類: 區(qū)分2 ラットの1時(shí)間吸入ばく露試験のLC50値として、189 ppm (4時(shí)間換算値: 95 ppm) (CICAD 21 (2000)、DFGOT vol. 9 (1998))、1,037 ppm (4時(shí)間換算値: 519 ppm) (CICAD 21 (2000)、EU-RAR (2008))、4時(shí)間吸入ばく露試験のLC50値として、0.6 mg/L (153 ppm) (EU-RAR (2008))、235 ppm (CICAD 21 (2000)、DFGOT vol. 9 (1998)、EU-RAR (2008))、6時(shí)間吸入ばく露試験のLC50値として、175 ppm (4時(shí)間換算値: 214 ppm) (CICAD 21 (2000)、DFGOT vol. 9 (1998)、EU-RAR (2008)) との計(jì)5件の報(bào)告がある。うち1件が區(qū)分1、3件が區(qū)分2、1件が區(qū)分3に該當(dāng)する。件數(shù)の多い區(qū)分を採(cǎi)用して、區(qū)分2とした。なお、ばく露濃度が、飽和蒸気圧濃度 (2,917 ppm) の90%よりも低いため、ミストがほとんど混在しないものとして、ppmを単位とする基準(zhǔn)値を適用した。
吸入:粉じん及びミスト
GHS分類: 分類できない データ不足のため分類できない。
皮膚腐食性及び皮膚刺激性
GHS分類: 區(qū)分2 ウサギを用いた2件の皮膚刺激性試験で、本物質(zhì)500 mgを24時(shí)間適用した場(chǎng)合に刺激性ありとの記載及び本物質(zhì)45~500 mg/kgを48時(shí)間適用した場(chǎng)合に軽度の刺激性との記載 (いずれもEU-RAR (2008)) や、ヒトの皮膚に対して刺激性を有するとの記載 (産衛(wèi)學(xué)會(huì)許容濃度の提案理由書(shū) (1989)、IARC 63 (1995)、CICAD 21 (2000)) から、區(qū)分2とした。なお、EU CLP分類において本物質(zhì)はSkin Irrit. 2, H315 に分類されている (ECHA CL Inventory (Access on August 2017))。
眼に対する重篤な損傷性又は眼刺激性
GHS分類: 區(qū)分2A ウサギを用いた眼刺激性試験で、0.09~1 mLの本物質(zhì)の適用で角膜の混濁などの刺激性を認(rèn)めたが9日後には回復(fù)したとの記述 (EU-RAR (2008))、本物質(zhì)の10%水溶液の點(diǎn)眼で眼瞼と結(jié)膜に発赤と腫脹がみられたが、24時(shí)間後には回復(fù)したとの記載 (ACGIH (7th, 2001)) から、區(qū)分2Aとした。なお、EU CLP分類において本物質(zhì)はEye Irrit. 2, H319 に分類されている (ECHA CL Inventory (Access on August 2017))。
呼吸器感作性
GHS分類: 分類できない データ不足のため分類できない。
皮膚感作性
GHS分類: 分類できない モルモットを用いた2件の皮膚感作性試験 (ビューラー法及びマキシマイゼーション試験、いずれもOECD TG 406準(zhǔn)拠) で、いずれの試験においても感作性は認(rèn)められず、本物質(zhì)はこの試験法での皮膚感作性はないと結(jié)論づけている (EU-RAR (2008))。 ヒトにおいては、長(zhǎng)期のばく露により皮膚の感作を生じるとの記載 (産衛(wèi)學(xué)會(huì)許容濃度の提案理由書(shū) (1989)) がある。相反する情報(bào)があることから、分類できないとした。
生殖細(xì)胞変異原性
GHS分類: 分類できない ガイダンスの改訂により區(qū)分外が選択できなくなったため、分類できないとした。すなわち、in vivoでは、トランスジェニックマウスの肝臓を用いた遺伝子突然変異試験、マウスの骨髄細(xì)胞を用いた染色體異常試験、姉妹染色分體交換試験、ラット及びマウスの肝臓細(xì)胞を用いた不定期DNA合成試験でいずれも陰性である(EU-RAR (2008)、IARC 63 (1995)、DFGOT vol. 9 (1998)、JECFA FAS 46 (Access on September 2017)、NTP DB (Access on August 2017))。In vitroでは、細(xì)菌の復(fù)帰突然変異試験で陰性の結(jié)果が多いが陽(yáng)性結(jié)果もあり、哺乳類培養(yǎng)細(xì)胞のマウスリンフォーマ試験、染色體異常試験、姉妹染色分體交換試験でいずれも陽(yáng)性である(EU-RAR (2008)、IARC 63 (1995)、DFGOT vol. 9 (1998)、JECFA FAS 46 (2000)、NTP DB (Access on August 2017))。
発がん性
GHS分類: 區(qū)分2 ヒトでの発がんに関する情報(bào)はない。実験動(dòng)物ではラット、マウスに2年間強(qiáng)制経口投與による発がん性試験において、ラットでは高用量 (60 mg/kg/day) で雄2/50例に膽管がんがみられ、背景データの発生率 (3/2,145 (0.1%)) より高く本物質(zhì)投與による影響と判斷された (NTP TR362 (1990)、IARC 63 (1995)、DFGOT vol. 9 (1998)、EU-RAR (2008))。マウスの試験では高用量 (175 mg/kg/day) で肝細(xì)胞腺腫、及び肝細(xì)胞がんの頻度増加が雄に、肝細(xì)胞腺腫の頻度増加が雌に認(rèn)められ、同群の雌には加えて前胃乳頭腫の頻度増加がみられた (NTP TR362 (1990)、IARC 63 (1995)、DFGOT vol. 9 (1998)、EU-RAR (2008))。NTPでは発がん性は雄ラットである程度の証拠、雌ラットで証拠なし、雄マウスで明らかな証拠、雌マウスである程度の証拠と結(jié)論している (NTP TR362 (1990))。IARCはNTP以外の試験データも含めて、実験動(dòng)物での発がん性の証拠は限定的としてグループ3に分類した (IARC 63 (1995))。これに対し、EUではCMRワーキンググループが本物質(zhì)はカテゴリー3 (現(xiàn)行CLP分類ではCarc. 2に該當(dāng)) に分類されると結(jié)論した (EU-RAR (2008))。また、ACGIHは本物質(zhì)のNTP試験結(jié)果に加えて、本物質(zhì)を主代謝物として産生するフルフリルアルコール (CAS番號(hào) 90-00-0) を用いた2年間吸入ばく露試験 (NTP TR482) において、雄ラットに鼻腔の腫瘍 (腺腫?がん?扁平上皮細(xì)胞がん) の増加がみられたことを根拠にA3に分類した (ACGIH (7th, 2017))。以上、IARCの分類より新しいEU及びACGIHの分類結(jié)果を採(cǎi)用し、本項(xiàng)は區(qū)分2とした。
生殖毒性
GHS分類: 分類できない 妊娠ラットに強(qiáng)制経口投與した発生毒性試験において、母動(dòng)物では中用量 (100 mg/kg/day) で3/25例、高用量 (150 mg/kg/day) で16/25例の死亡が認(rèn)められたが、胎児には150 mg/kg/dayでも胎児體重の低値がみられただけであった (EU-RAR (2008)、SIAP (2008))。この結(jié)果とNTPの2年間経口投與による発がん性試験で生殖器官への有害影響がみられていないことから、EUのCMRワーキンググループは本物質(zhì)を生殖毒性物質(zhì)として分類すべきでないと結(jié)論し (EU-RAR (2008))、SIAPにも同様に本物質(zhì)は生殖毒性物質(zhì)ではないと考えられるとの記述がある (SIAP (2008))。この他、ラットに最大300 mg/kg/dayを混餌投與した発生毒性試験で、母動(dòng)物のLOAELである300 mg/kg/dayにおいても、胎児への影響は體重の低値のみであったとの記述がある (ACGIH (7th, 2017))。以上、発生毒性試験結(jié)果より本物質(zhì)は重大な発生毒性を示さないと考えられるが、生殖能?性機(jī)能への影響を調(diào)べた試験成績(jī)がなく、データ不足のため分類できないとした。
特定標(biāo)的臓器毒性(単回ばく露)
GHS分類: 區(qū)分1 (呼吸器、肝臓) ヒトでは本物質(zhì)の単回吸入ばく露により、鼻と喉の刺激を生じるとの報(bào)告がある (DFGOT vol. 9 (1998)、CICAD 21 (2000)、ACGIH (7th, 2017)、EU-RAR (2008)、産衛(wèi)學(xué)會(huì)許容濃度の提案理由書(shū) (1989))。実験動(dòng)物では、ラットにおいて區(qū)分1相當(dāng)の50 mg/kgの単回経口投與で肝臓に散在性の好酸性滴狀物と分裂期肝細(xì)胞數(shù)の有意な増加が認(rèn)められ、投與6時(shí)間後に最も顕著であったが、その後は減少し、肝臓の壊死も死亡例もなかったとの報(bào)告がある (DFGOT vol. 9 (1998)、EU-RAR (2008))。また、ラットの単回吸入ばく露試験で、0.37 mg/L、1時(shí)間のばく露で肺に中程度のうっ血と血管周囲の水腫が認(rèn)められたとの報(bào)告がある (IARC 63 (1995)、CICAD 21 (2000)、ACGIH (7th, 2017))。この試験の用量の4時(shí)間換算値は0.185 mg/Lであり、區(qū)分1に該當(dāng)する。以上より、區(qū)分1 (呼吸器、肝臓) とした。
特定標(biāo)的臓器毒性(反復(fù)ばく露)
GHS分類: 區(qū)分1 (呼吸器、肝臓) ヒトについては、米國(guó)労働安全衛(wèi)生研究所 (NIOSH) の調(diào)査で、グラファイト製造工場(chǎng)で本物質(zhì)結(jié)合剤を使用した作業(yè)者に鼻出血、眼の灼熱感、鼻?喉の刺激、息切れ、胸の圧迫感、発疹、皮膚の灼熱感、日光過(guò)敏癥がみられたと報(bào)告されている (高濃度で本物質(zhì)に暴露された作業(yè)者の個(gè)人ばく露濃度は2~4.2 ppm)。また、本物質(zhì)を含む樹(shù)脂を扱う別の工場(chǎng)の作業(yè)者では1.6~2.1 ppmの本物質(zhì)にばく露され、頭痛、喉の刺激、眼の充血が報(bào)告されている (ACGIH (7th, 2017))。なお、換気の不適切なフルフラール工場(chǎng)の作業(yè)者に舌と口腔粘膜の知覚鈍麻、味覚の喪失、呼吸困難などの癥狀が認(rèn)められたが、職場(chǎng)の環(huán)境濃度は不明であったとの報(bào)告がある (産衛(wèi)學(xué)會(huì)許容濃度の提案理由書(shū) (1989)、ACGIH (7th, 2001))。なお、この舌と口腔粘膜の知覚鈍麻、味覚の喪失等の報(bào)告についてはACGIH (7th, 2001) に記載があるが、その後に出されたACGIH (7th, 2017) には記載されていない。 実験動(dòng)物については、ラットを用いた28日間吸入毒性試験 (6時(shí)間/日、5日/週) において、區(qū)分1のガイダンス値の範(fàn)囲內(nèi) (蒸気) である20 mg/m3 (90日換算: 0.004 mg/L) 以上で鼻腔の呼吸上皮の扁平上皮化生、過(guò)形成がみられている (EU-RAR (2008))。また、ラットを用いた13週間経口投與毒性試験において、區(qū)分1のガイダンス値の範(fàn)囲內(nèi)である11 mg/kg/day (90日換算: 7.9 mg/kg/day) 以上で小葉中心性肝細(xì)胞空胞化がみられている (EU-RAR (2008)、NTP TR382 (1990))。 以上、ヒトで皮膚、粘膜、呼吸器に対する刺激性の影響のほか、舌と口腔粘膜の知覚鈍麻、味覚の喪失、呼吸困難等がみられているがこれについては、他に神経系に対する影響がみられないことから神経系に対する影響というよりは刺激性によるものと考えられる。また、実験動(dòng)物で呼吸器、肝臓への影響が區(qū)分1のガイダンス値の範(fàn)囲內(nèi)でみられたことから、區(qū)分1 (呼吸器、肝臓) とした。
吸引性呼吸器有害性
GHS分類: 分類できない データ不足のため分類できない。なお、HSDB (Access on August 2017) に収載された數(shù)値データ (粘性率: 1.587 mPa?s (25℃)、密度: 1.1594 g/cm3 (20℃)) より、動(dòng)粘性率は1.37 mm2/sec (25/20℃) と算出される。