急性毒性
経口
GHS分類: 區(qū)分3 ラットのLD50値として、73 mg/kg、136 mg/kg (EU-RAR (2008)、環(huán)境省リスク評価第6巻 (2008))、179~212 mg/kg (環(huán)境省リスク評価第6巻 (2008))、230 mg/kg (環(huán)境省リスク評価第6巻 (2008)、DFGOT vol. 6 (1993))、270 mg/kg (EU-RAR (2008)、DFGOT vol. 6 (1993)、EHC (1987))、300 mg/kg (EHC (1987))、73~300 mg/kg (NITE有害性評価書 (2006)) との報告に基づき、區(qū)分3とした。
経皮
GHS分類: 區(qū)分4 ラットのLD50値として、1,200 mg/kg (EU-RAR (2008)、NITE有害性評価書 (2006)、DFGOT vol. 6 (1993)、EHC (1987))、ウサギのLD50値として、> 5,750 mg/kg (環(huán)境省リスク評価第6巻 (2008)) との報告がある。ラットのデータの基づくと區(qū)分4に、ウサギのデータに基づくと區(qū)分外に該當(dāng)する。ラットの區(qū)分とウサギの區(qū)分とを比較し、より厳しい區(qū)分である?yún)^(qū)分4とした。情報源の更新でウサギのLD50値が変更されたことにより、區(qū)分を見直した。
吸入:ガス
GHS分類: 分類対象外 GHSの定義における固體である。
吸入:蒸気
GHS分類: 分類対象外 GHSの定義における固體である。
吸入:粉じん及びミスト
GHS分類: 區(qū)分外 本物質(zhì)単體のデータはないが、本物質(zhì)80%と2,6-トルエンジアミン20%との異性體混合物のラットのLC50値として、> 5.57 mg/L (EU-RAR (2008))、> 0.916 mg/L (NITE有害性評価書 (2006)) との2件の報告がある。1件は區(qū)分を特定できないが、1件が區(qū)分外に該當(dāng)するので、區(qū)分外とした。本件では、異性體混合物の毒性データを本物質(zhì)のものとして評価できる (EU-RAR (2008)) として分類を行った。なお、試験は蒸気-粉塵の混合物で行われたとの記載、及び被験物質(zhì)が固體であるため、粉じんの基準(zhǔn)値を適用した。今回の調(diào)査で入手した新たな情報を追加し、區(qū)分を見直した。
皮膚腐食性及び皮膚刺激性
GHS分類: 區(qū)分外 ウサギを用いた皮膚刺激性試験 (OECD TG 404) において、本物質(zhì)適用による刺激性はみられなかったとの報告がある (EU-RAR (2008)、NITE初期リスク評価書 (2008))。また、具體的な情報ではないが本物質(zhì)は皮膚を刺激するとの記載がある (環(huán)境省リスク評価第6巻 (2008))。以上より、テストガイドラインに従った試験の情報をもとに、區(qū)分外 (國連分類基準(zhǔn)の區(qū)分3) とした。
眼に対する重篤な損傷性又は眼刺激性
GHS分類: 區(qū)分2 ウサギの眼に本物質(zhì)100μgを適用した結(jié)果24時間以內(nèi)に重度の刺激性がみられたとの報告がある (EHC (1987))。また、ウサギを用いたドレイズ試験において本物質(zhì)100 mg適用した結(jié)果、軽度の結(jié)膜発赤がみられたが、7日以內(nèi)に回復(fù)したの報告 (EU-RAR (2008)) や、ウサギを用いた眼刺激性試験 (OECD TG405) において本物質(zhì)適用による刺激性はみられなかったとの報告 (NITE初期リスク評価書 (2008)) がある。さらに、ウサギを用いた他の眼刺激性試験において軽度の結(jié)膜炎を生じたとの記載がある (DFGOT vol.6 (1994))。以上より、區(qū)分2とした。
呼吸器感作性
GHS分類: 分類できない データ不足のため分類できない。
皮膚感作性
GHS分類: 區(qū)分1 モルモットを用いたマキシマイゼーション試験 (OECD TG 406) で感作性を示したとの報告や (EU-RAR (2008)、DFGOT vol.6 (1994)、NITE初期リスク評価書 (2008))、モルモットを用いた別の感作性試験において供試動物の35%に感作性がみられたとの報告がある (EHC (1987))。以上から區(qū)分1とした。なお、本物質(zhì)はEU CLP分類において「Skin sens. 1 H317」に分類されている (ECHA CL Inventory (Access on September 2015))。
生殖細(xì)胞変異原性
GHS分類: 區(qū)分2 In vivoでは、マウスの優(yōu)性致死試験で陰性、小核試験ではラットの骨髄細(xì)胞を用いた試験で陽性、ラット、マウスの骨髄細(xì)胞及びマウスの末梢血赤血球を用いた試験で複數(shù)の陰性結(jié)果、マウスの骨髄細(xì)胞を用いた染色體異常試験で陰性、トランスジェニック動物 (Big Blueマウス) の肝臓を用いた遺伝子突然変異試験で陽性、マウスの骨髄細(xì)胞を用いた姉妹染色分體交換試験で陰性、ラットの肝臓を用いた不定期DNA合成試験で陽性、ラット、マウスのコメットアッセイではラットの胃、腎臓、脳、結(jié)腸、マウスの肝臓、腎臓、胃、肺で陽性、ラットのDNA付加體形成試験では肝臓、腎臓、乳腺で陽性の報告がある (NITE初期リスク評価書 (2008)、環(huán)境省リスク評価第6巻 (2008)、EHC (1987)、EU-RAR (2008)、DFGOT vol. 6 (1993)、NTP DB (Access on October 2015))。In vitroでは、細(xì)菌の復(fù)帰突然変異試験では陽性、陰性の結(jié)果、哺乳類培養(yǎng)細(xì)胞の遺伝子突然変異試験、マウスリンフォーマ試験では陽性、陰性の結(jié)果、哺乳類培養(yǎng)細(xì)胞の染色體異常試験、姉妹染色分體交換試験では陽性の結(jié)果である (NITE初期リスク評価書 (2008)、環(huán)境省リスク評価第6巻 (2008)、EHC (1987)、EU-RAR (2008)、DFGOT vol. 6 (1993)、NTP DB (Access on October 2015))。以上より、本物質(zhì)は哺乳類を用いるin vivo體細(xì)胞変異原性試験、哺乳類を用いるin vivo生殖細(xì)胞遺伝毒性試験で陽性結(jié)果があるため、區(qū)分2とした。
発がん性
GHS分類: 區(qū)分1B 本物質(zhì)に限定したばく露とヒト発がん性との相関性に関して、評価が可能な疫學(xué)研究報告はない (NTP RoC (13th, 2014))。 実験動物では、ラット、又はマウスに経口経路 (混餌) で2年間投與した発がん性試験が実施され、ラットの投與群では體重低下が顕著なため途中で用量を減じて継続し、対照群及び低用量群は103週間後に、高用量群は79~84週間後にそれぞれ屠殺剖検した。しかし、ラット、マウスの雌雄いずれにも用量依存的な肝臓腫瘍 (肝細(xì)胞がん、又は肝臓の腫瘍性結(jié)節(jié)) がみられ、加えてラットには乳腺腫瘍 (がん又は線維腺腫) が雌に、マウスでは肺及び造血系組織の腫瘍が雄に認(rèn)められた (EU-RAR (2008)、NITE初期リスク評価書 (2008)、環(huán)境省リスク評価第6巻 (2008))。経皮経路では、マウスの皮膚に本物質(zhì)の6%溶液を0.05 mLを1回/週の頻度で2年間以上塗布した試験において、皮膚局所の腫瘍の発生頻度は対照群と差がなかったが、雌雄ともに投與群では肺の腺腫、及び腺がんの頻度に有意な増加がみられた (EU-RAR (2008))。その他、ラットに皮下投與した試験でも、8ヶ月後に生存した9例全例の皮下に肉腫の形成がみられた (IARC 18 (1978)) との記述がある。
國際機関による発がん性分類結(jié)果としては、IARCが1987年に「グループ2B」に (IARC 16 Supl. 7 (1987))、NTPが1981年に「R」に (NTP RoC (13th, 2014))、日本産業(yè)衛(wèi)生學(xué)會が「2B」に (許容濃度の勧告 (2015))、EUが「Carc. 1B」 に (EU-RAR (2008))、それぞれ分類されている。EU以外の分類結(jié)果に基づけば、區(qū)分2に該當(dāng)するが、EUは本物質(zhì)は遺伝毒性発がん物質(zhì)であるとし、かつ実験動物では肝細(xì)胞壊死後に細(xì)胞増殖の亢進が生じることが肝臓腫瘍誘発機序に関連していると考察した上で、この発がん機序は実験動物に限定的ではなく、ヒトでも生じる可能性があると考え、「Carc. 1B」 (當(dāng)時はDSD分類のCategory 2) に分類した根拠を明示している (EU-RAR (2008))。 以上より、分類に利用可能なヒトの疫學(xué)知見はないが、EUの分類根拠についての見解を支持し、本項は區(qū)分1Bとした。
生殖毒性
実験動物では、雄ラットに本物質(zhì)を9週間混餌投與 (1,000 ppm: 約50 mg/kg/day) 後に、無処置の雌と交配させたが、投與群の雄全例が雌を妊娠させることができず、雄性不妊が示唆された (EU-RAR (2008))。追試でも、雄ラットに本物質(zhì)を10週間混餌投與 (100, 300 ppm (約 5、15 mg/kg/day)) 後に、無処置の雌と交配させた結(jié)果、300 ppm群では投與期間中に體重増加抑制、及び摂餌量減少がみられ、雄5/10例が交配したが、雌を妊娠させることができなかった (交配14日後の著床痕の観察時)。また、同群では交配指數(shù) (精子検出雌數(shù)/交尾雌數(shù))、繁殖指數(shù) (妊娠雌數(shù)/精子検出雌數(shù)) のいずれの指標(biāo)も有意な低下を示し、病理組織學(xué)的検査の結(jié)果、精巣の精細(xì)管內(nèi)の精母細(xì)胞形成の低下、及び精巣上體尾部內(nèi)の精子數(shù)の減少が認(rèn)められた (EU-RAR (2008)、環(huán)境省リスク評価第6巻 (2008))。この他の関連知見も併せて、EUは実験動物では本物質(zhì)は精巣毒性を介して、雌を妊娠させる受胎能の低下を引き起こし、雄性不妊に対するLOAEL及びNOAELは各々15 mg/kg/day及び5 mg/kg/dayと結(jié)論し、カテゴリー3 (CLP分類で「Repr. 2」に該當(dāng)) に分類した (EU-RAR (2008))。この他、催奇形性を含む発生毒性に関して、分類に利用可能な情報はない。 以上、実験動物での雄性不妊の知見に基づき、本項は區(qū)分2とした。
GHS分類: 區(qū)分2 米國の數(shù)箇所のジアミノトルエン製造施設(shè)に従事した男性作業(yè)者を?qū)澫螭趣筏垦}數(shù)の疫學(xué)研究において、ばく露された作業(yè)者の集団では、精子形成障害の発生率の増加と彼らの妻の間では自然流産の発生率の増加がみられたとする報告がある一方で、ばく露群と対照群との間で、精液の分析値、及び流産の発生頻度に差異はないと結(jié)論した報告がある。ただし、いずれの報告も、本物質(zhì)以外に異性體や他の化學(xué)物質(zhì)を含む複合ばく露であること、コホートの規(guī)模が限定的であること、調(diào)査対象者が志願者のためバイアスを含む可能性があるなど、本物質(zhì)の生殖影響評価に利用するには適切なデータではないとされた (EU-RAR (2008))。この他に、ヒトの生殖影響に関して利用可能なデータはない。
特定標(biāo)的臓器毒性(単回ばく露)
GHS分類: 區(qū)分1 (中樞神経系、肝臓、血液系) 、區(qū)分3 (気道刺激性) 本物質(zhì)は気道刺激性がある (NITE初期リスク評価書 (2008)、環(huán)境省リスク評価第6巻 (2008)、EHC (1987))。ヒトにおいては、吸入ばく露で咳、咽頭痛、頭痛、眩暈、吐き気、嘔吐、錯亂、痙攣、意識喪失、チアノ-ゼ、経口摂取では、さらに腹痛を生じる。また、肝臓や血液に影響を及ぼし、肝障害やメトヘモグロビン生成の原因となる (NITE初期リスク評価書 (2008)、環(huán)境省リスク評価第6巻 (2008)、EHC (1987))。 実験動物では、ラット、マウスの経口投與 (區(qū)分1相當(dāng)用量) で、努力性呼吸、鎮(zhèn)靜、活動低下、協(xié)調(diào)運動失調(diào)、呼吸數(shù)増加、立毛、眼瞼下垂、振戦など顕著な中樞神経系抑制、下痢、多尿、胃腸管の出血及び炎癥、腹水、肺充血、肺水腫、肝臓の変色、黃疸、チアノーゼ、メトヘモグロビンの生成、ラット、マウスの吸入ばく露 (區(qū)分1相當(dāng)用量) で努力性呼吸、メトヘモグロビンの生成が報告されている (NITE初期リスク評価書 (2008)、環(huán)境省リスク評価第6巻 (2008)、EHC (1987)、EU-RAR (2008)、DFGOT vol. 6 (1993))。 以上より、本物質(zhì)は気道刺激性があるほか、中樞神経系、肝臓、血液系に影響を與えることから、區(qū)分1 (中樞神経系、肝臓、血液系) 、區(qū)分3 (気道刺激性) とした。
特定標(biāo)的臓器毒性(反復(fù)ばく露)
以上より、実験動物での有害性知見に基づき、本項は區(qū)分1 (免疫系、肝臓、精巣) とした。 なお、本分類では舊分類が採用した血液系及び脾臓を併せて「免疫系」と判斷し、腎臓はラットの15ヶ月以上の長期投與試験において、腎盂炎、慢性腎傷害の所見が存在するものの、亜急性影響として腎臓を標(biāo)的臓器とみなす所見が得られていないことから、今回は標(biāo)的臓器に含めなかった。
また、ラットに7~103週間混餌投與した複數(shù)の試験、及びマウスを用いた14日間強制経口投與試験で、肝臓への影響 (肝細(xì)胞の変性、壊死、線維化、肝硬変、膽管増生、血清中肝由來酵素活性の上昇) がみられ、これらは區(qū)分1ないし區(qū)分2の用量範(fàn)囲 (ガイダンス値換算用量: 5.8~45 mg/kg/day) での影響であった (EU-RAR (2008)、環(huán)境省リスク評価第6巻 (2008))。さらに、本物質(zhì)をマウスに14日間強制経口投與した試験では、25 mg/kg/day (ガイダンス値換算: 3.9 mg/kg/day) 以上で、脾臓のマクロファージ貪食能の低下、ヒツジ赤血球に対する抗體産生能の低下、細(xì)菌に対する宿主抵抗性の低下、NK活性の低下、白血球數(shù)及びリンパ球比率の増加、遅延型過敏反応など (EU RAR (2008)、環(huán)境省リスク評価第6巻 (2008))、液性免疫の抑制及び細(xì)胞性免疫の亢進を示唆する免疫系影響がみられたため、免疫系も標(biāo)的臓器と考えられた。ラット15ヶ月間混餌投與試験において、約28 mg/kg/dayで認(rèn)められた白血球増加、脾臓の顕著な萎縮 (EU RAR (2008)、環(huán)境省リスク評価第6巻 (2008)) は免疫系への影響を支持する所見と思われた。
GHS分類: 區(qū)分1 (免疫系、肝臓、精巣) ヒトではロシアの本物質(zhì)製造工場の作業(yè)者59人を?qū)澫螭趣筏空{(diào)査で、頭痛、咳、胃痛、胸部痛の癥狀を各々2~4人が訴えた以外に異常は報告されず (環(huán)境省リスク評価第6巻 (2008))、この報告を含め標(biāo)的臓器を特定可能な情報はない。 実験動物では雄ラットに3~10週間混餌投與した複數(shù)の試験において、精巣毒性として精巣相対重量の増加、精巣上體精子數(shù)の減少、セルトリ細(xì)胞の変性、血清テストステロンの低下及び血清LHの上昇がみられている (EU-RAR (2008)、環(huán)境省リスク評価第6巻 (2008))。これらは主として區(qū)分1の用量範(fàn)囲 (ガイダンス値換算用量: 3.8~11.5 mg/kg/day) でみられている。
吸引性呼吸器有害性
GHS分類: 分類できない データ不足のため分類できない。