急性毒性
経口
ラットのLD50値として、250 mg/kg (HSDB (Access on June 2016))、440 mg/kg (環(huán)境省リスク評価第1巻 (2002)、IARC 27 (1982)、ACGIH (7th, 2001)、PATTY (6th, 2012)、 DFGOT vol.26 (2010))、442 mg/kg (EU-RAR (2004)、DFGOT vol.26 (2010))、780 mg/kg (EU-RAR (2004)、DFGOT vol.26 (2010))、930 mg/kg (EU-RAR (2004)、DFGOT vol.26 (2010))、440~1,072 mg/kg (CEPA (1994)) との6件の報(bào)告がある。1件が區(qū)分3に、5件が區(qū)分4に該當(dāng)することから、件數(shù)の最も多い區(qū)分4とした。
経皮
ラットのLD50値として、670 mg/kg (DFGOT vol.26 (2010))、1,400 mg/kg (HSDB (Access on June 2016)) の2件の報(bào)告があり、1件は區(qū)分3に、1件は區(qū)分4に該當(dāng)する。 ウサギのLD50値として、820 mg/kg (環(huán)境省リスク評価第1巻 (2002)、EU-RAR (2004)、DFGOT vol.26 (2010))、840 mg/kg (IARC 27 (1982))、1,540 mg/kg (EU-RAR (2004)、DFGOT vol.26 (2010)) の3件の報(bào)告があり、2件が區(qū)分3に、1件が區(qū)分4に該當(dāng)する。 件數(shù)の最も多い區(qū)分3とした。
吸入: ガス
GHSの定義における液體である。
吸入: 蒸気
ラットのLC50値 (4時(shí)間) として、250 ppm (換算値:0.95 mg/L) (EU-RAR (2004)、IARC 27 (1982)、PATTY (6th, 2012)) に基づき、區(qū)分2とした。 なお、LC50が飽和蒸気圧濃度 (405.94 ppm (1.55 mg/L)) の90%より低い濃度であるため、ミストを含まないものとして ppm を単位とする基準(zhǔn)値を適用した。
吸入: 粉じん及びミスト
ラットのLC50値 (4時(shí)間) として、478 ppm (換算値:1.82 mg/L) (EU-RAR (2004))、479 ppm (換算値:1.82 mg/L) (DFGOT vol.26 (2010))、2,100 mg/m3 (換算値:551.3 ppm (2.10 mg/L)) (CEPA (1994))、839 ppm (換算値:3.19 mg/L) (DFGOT vol.26 (2010)、EU-RAR (2004)) の4件の報(bào)告に基づき、區(qū)分4とした。 なお、LC50が飽和蒸気圧濃度 (405.94 ppm (1.55 mg/L)) より高い濃度であるため、ミストとして mg/L を単位とする基準(zhǔn)値を適用した。
皮膚腐食性及び皮膚刺激性
ウサギの皮膚刺激性試験において紅斑が3日以上観察されたが浮腫の発生はなかった (EU-RAR (2004))、また、ウサギの皮膚にごく軽度の紅斑が見られたが8日以內(nèi)に回復(fù)したこと (EU-RAR (2004)) から、區(qū)分に該當(dāng)しない (國連分類基準(zhǔn)の區(qū)分3) とした。
眼に対する重篤な損傷性又は眼刺激性
ウサギに適用したドレイズ試験で重度の角膜混濁、重度の結(jié)膜発赤および浮腫が観察され、適用8日以內(nèi)では回復(fù)せず8日目にはパンヌス形成が確認(rèn)されたこと (EU-RAR (2004))、ウサギ6匹に適用後3日以內(nèi)の角膜、虹彩、結(jié)膜の平均スコアが約52/110であったこと (EU-RAR (2004))、また、ウサギに適用した別のドレイズ試験では角膜混濁は適用後2日以內(nèi)に回復(fù)し、結(jié)膜刺激は2日以內(nèi)に最大に達(dá)したが観察期間の4日以內(nèi)には回復(fù)しなかったこと (EU-RAR (2004)) がそれぞれ報(bào)告されている。以上を総合すると、ウサギの眼に重度の刺激性を示し、角膜、虹彩、結(jié)膜の平均スコアが52 (最大110に対し) であり、かつ7日以內(nèi)に回復(fù)しなかった知見があることから、區(qū)分2Aとした。
呼吸器感作性
データ不足のため分類できない。
皮膚感作性
日本産業(yè)衛(wèi)生學(xué)會(huì)は皮膚感作性第1群を勧告し (産衛(wèi)誌 55 (2013))、モルモットを用いた皮膚感作性試験のSingle Injection Adjuvant Test (SIAT) では陽性率50%、Magnusson Kligman testでは陽性率10%であった (EU-RAR (2004)) ことから、區(qū)分1とした。
生殖細(xì)胞変異原性
本物質(zhì)の分類には塩酸アニリン (CAS番號(hào) 142-04-1) のデータを含む。In vivoでは、ラットの腹腔內(nèi)投與による優(yōu)性致死試験で陰性及び不明確な結(jié)果の報(bào)告、マウスの腹腔內(nèi)投與、経口投與、ラットの経口投與による骨髄細(xì)胞小核試験で陽性、陰性の結(jié)果、マウスの混餌投與による末梢血の小核試験で陽性、マウスの腹腔內(nèi)投與による骨髄細(xì)胞染色體異常試験で陰性、ラットの経口投與による骨髄細(xì)胞染色體異常試験で陽性、陰性の結(jié)果、マウスの腹腔內(nèi)投與による骨髄細(xì)胞姉妹染色分體交換試験で陽性、マウス又はラットの腹腔內(nèi)投與による肝臓、腎臓、脾臓等を用いるDNA鎖切斷試験、コメットアッセイで陽性、陰性の結(jié)果が報(bào)告されている (NITE初期リスク評価書 (2007)、EU-RAR (2004)、CEPA (1994)、DFGOT vol. 26 (2010)、IRIS (1990)、NTP DB (Access on June 2016))。In vitroでは、細(xì)菌の復(fù)帰突然変異試験で陰性、哺乳類培養(yǎng)細(xì)胞の遺伝子突然変異試験、マウスリンフォーマ試験の多くで陽性、哺乳類培養(yǎng)細(xì)胞の小核試験、染色體異常試験、姉妹染色分體交換試験の多くで陽性である (NITE初期リスク評価書 (2007)、EU-RAR (2004)、IRIS (1990)、ACGIH (7th, 2001)、DFGOT vol. 26 (2010)、CEPA (1994)、NTP DB (Access on June 2016))。以上より、ガイダンスに従い區(qū)分2とした。
発がん性
【分類根拠】 (1)~(6)より、區(qū)分1Bとした。舊分類からIARCの分類が変更されたため、発がん性項(xiàng)目のみ見直した(2021年)。
【根拠データ】 (1)國外の分類機(jī)関による既存分類として、IARCでは(2)~(6)のデータを踏まえて従來のグループ3(IARC (1987))からグループ2Aに変更した(IARC 127 (2021))。 (2)塩酸アニリン(CAS番號(hào) 142-04-1)を被験物質(zhì)としたラットへの2年間混餌投與による発がん性試験において、3,000~6,000 ppmで雄に脾臓や體腔內(nèi)臓器の線維肉腫又は肉腫(非特定)及び血管肉腫の発生増加がみられた。また、雄に副腎の褐色細(xì)胞腫、雌に脾臓や體腔內(nèi)臓器の線維肉腫又は肉腫(非特定)の増加傾向がみられたとの報(bào)告がある(IARC 127 (2021)、NITE初期リスク評価書 (2007)、AICIS IMAP (2013)、EU RAR (2004)、IRIS (1990)、NTP TR130 (1978))。 (3)塩酸アニリンを被験物質(zhì)としたラットへの2年間混餌投與による発がん性試験において、10~100 mg/kg/dayで雄に脾臓(間質(zhì)性肉腫、血管肉腫)、精巣鞘膜中皮腫(30 mg/kg/dayのみ)の発生増加がみられた。なお、雌では腫瘍の発生増加がみられなかったとの報(bào)告がある(IARC 127 (2021)、NITE初期リスク評価書 (2007)、AICIS IMAP (2013)、EU RAR (2004)、IRIS (1990))。 (4)塩酸アニリンを被験物質(zhì)としたマウスへの2年間混餌投與による発がん性試験において、6,000~12,000 ppmで腫瘍の発生増加はみられなかったとの報(bào)告がある(IARC 127 (2021)、NITE初期リスク評価書 (2007)、AICIS IMAP (2013)、EU RAR (2004)、IRIS (1990)、NTP TR130 (1978))。 (5)本物質(zhì)は生體內(nèi)ではその塩酸塩との間でpH依存性の酸-塩基平衡が成立する。したがって、発がん性の分類は本物質(zhì)と塩酸アニリンの雙方に適用できる(IARC 127 (2021))。 (6)IARCは本物質(zhì)とその塩酸塩の発がん性に関して、ヒトの証拠は不十分であるが、実験動(dòng)物での証拠は十分であり、さらに機(jī)序的にヒトに対して発がん性のある芳香族アミンのクラスに屬することから、グループ2Aとした(IARC 127 (2021))。
【參考データ等】 (7)本物質(zhì)は機(jī)序的に、芳香族アミンのクラスに屬し、このクラスの複數(shù)の物質(zhì)(4-アミノビフェニル(p-フェニルアニリン)、2-ナフチルアミン、o-トルイジン(o-メチルアニリン)等)はグループ1(ヒトに対して発がん性がある)に分類されている(IARC 127 (2021))。 (8)本物質(zhì)のヒトの発がん性に疫學(xué)研究として、コホート研究や癥例対照研究で膀胱がんの誘発を懸念する報(bào)告はあるが、いずれも本物質(zhì)単獨(dú)ばく露ではなく、o-トルイジン等、他の膀胱がん誘発物質(zhì)との共ばく露下における研究報(bào)告に限られる(IARC 127 (2021)、DFG MAK (2018)、NITE初期リスク評価書 (2007)、EU RAR (2004)、IRIS (1990))。
生殖毒性
ヒトの生殖影響に関する情報(bào)はない。実験動(dòng)物についても本物質(zhì)自體のデータはないが、塩酸アニリン (CAS番號(hào) 142-04-1) を用いた試験結(jié)果が本物質(zhì)の分類に利用可能と考えられる。すなわち、塩酸アニリンを妊娠ラットに強(qiáng)制経口投與した発生毒性試験において、母動(dòng)物にメトヘモグロビン血癥がみられる用量で、胎児に肝臓相対重量の増加、平均赤血球容積 (MCV) の増加が、また出生児には生後0日にMCVの増加、生後2日に雌の體重減少がみられた (厚生労働省アニリン有害性評価書 (Access on August 2016)、EU-RAR (2004))。また、塩酸アニリンをラットに皮下投與した試験でも、母動(dòng)物にメトヘモグロビン血癥 (25~42%メトヘモグロビン)、胎児に口蓋裂、心臓及び肋骨の奇形がみられ、母動(dòng)物毒性による二次的影響といえ (厚生労働省アニリン有害性評価書 (Access on August 2016))、無視できない発生影響と考えられる。以上、塩酸アニリンを用いた実験動(dòng)物での発生影響に基づき、塩酸アニリンの生殖毒性の分類結(jié)果を區(qū)分2としたことから、本項(xiàng)も區(qū)分2とした。
特定標(biāo)的臓器毒性 (単回ばく露)
本物質(zhì)の急性中毒はメトヘモグロビン形成に因るものであり、チアノーゼ、意識(shí)障害、呼吸困難、痙攣などを引き起こし死に至る可能性があると述べられている (ACGIH (7th, 2001)、EU-RAR (2004)、NITE初期リスク評価書 (2007))。実際にヒトで誤飲や自殺企図による摂取、あるいは職業(yè)ばく露により、めまい、昏睡、錯(cuò)亂、蒼白、チアノーゼ、呼吸困難などの癥狀が報(bào)告されており、その癥狀は総ヘモグロビン中に占めるメトヘモグロビンの量に依存すると記述されている (EU-RAR (2004)、NITE初期リスク評価書 (2007))。以上より區(qū)分1 (血液系、神経系) とした。なお、実験動(dòng)物でもラットの急性経口または吸入ばく露で振戦、チアノーゼ、虛脫など (EU-RAR (2004))、ネコの急性経口ばく露で喘ぎやチアノーゼなどの癥狀とメトヘモグロビン生成 (NITE初期リスク評価書 (2007)、EU-RAR (2004)) が報(bào)告されている。
特定標(biāo)的臓器毒性 (反復(fù)ばく露)
ヒトにおいて、アニリン製造工場従業(yè)員の多くにチアノーゼのほか、頭痛、めまい、嚥下困難、悪心、嘔吐、胸部及び腹部の痛み又は痙攣、脫力、動(dòng)悸、不整呼吸、瞳孔収縮 (光に対する反応性あり)、體溫異常、呼気及び汗のアニリン臭、暗色尿がみられ、重癥時(shí)には肺浮腫、尿及び便の失禁がみられている (NITE初期リスク評価書 (2007))。 実験動(dòng)物では、経口経路、吸入経路とも複數(shù)の試験が実施されており、いずれの経路においても區(qū)分1の範(fàn)囲で血液系への影響 (メトヘモグロビン血癥、溶血) とそれに関連する二次的影響が認(rèn)められている。 以上のように主に血液系と神経系に影響が認(rèn)められた。 したがって、區(qū)分1 (血液系、神経系) とした。
誤えん有害性*
データ不足のため分類できない。なお、HSDB (Access on May 2016) に収載された數(shù)値データ (粘性率: 4.35 mPa?s (20℃)、密度 (比重): 1.0217 (20/20℃)) より、動(dòng)粘性率は4.26 mm2/sec (20/20℃) と算出される。
* JIS Z7252の改訂により吸引性呼吸器有害性から項(xiàng)目名が変更となった。