扎魯司特抗白三烯類平喘藥藥理作用藥代動(dòng)力學(xué)適應(yīng)癥藥物相互作用不良反應(yīng)注意事項(xiàng)MSDS用途與合成方法扎魯司特價(jià)格(試劑級(jí))上下游產(chǎn)品信息中文名稱:扎魯司特中文同義詞:[3-[2-甲氧基-4-[(2-甲苯基)磺酰胺基甲?；鵠芐基]-1-甲基-吲哚-5-基]氨基甲酸環(huán)戊酯;[3-[[2-甲氧基-4-[[[(2-甲基苯基)磺酰基]氨基]羰基]苯基]甲基]-1-甲基-1H-吲哚-5-基]氨基甲酸環(huán)戊基酯;扎魯司特;扎魯斯特;扎夫司特;印度THYKN英文名稱:Zafirlukast英文同義詞:[3-[[2-Methoxy-4-[[[(2-methylphenyl)sulfonyl]amino]carbonyl]phenyl]methyl]-1-methyl-1H-indol-5-yl]carbamicAcidCyclopentylEster,ICI-2204219,Accolate;Carbamicacid,[3-[[2-methoxy-4-[[[(2-methylphenyl)sulfonyl]amino]carbonyl]phenyl]methyl]-1-methyl-1H-indol-5-yl]-,cyclopentylester;Cyclopentyl3-[2-methoxy-4-[(o-tolylsulfonyl)carbamoyl]benzyl]-1-methylindole-5-carbamate;[3-[[2-Methoxy-4-[[[(2-methylphenyl)sulfonyl]amino]carbonyl]phenyl]methyl]-1-methyl-1H-indol-5-yl]carbamicacidcyclopentylester;4-[5-(Cyclopentyloxycarbonylamino)-1-methyl-1H-indol-3-ylmethyl]-3-methoxy-N-(2-methylphenylsulfonyl)benzamide;IC-204219;Carbamicacid,N-[3-[[2-methoxy-4-[[[(2-methylphenyl)sulfonyl]amino]carbonyl]phenyl]methyl]-1-methyl-1H-indol-5-yl]-,cyclopentylester;cyclopentylN-{3-[(2-Methoxy-4-{[(2-Methylbenzene)sulfonyl]carbaMoyl}phenyl)Methyl]-1-Methyl-1H-indol-5-yl}carbaMateCAS號(hào):107753-78-6分子式:C31H33N3O6S分子量:575.68EINECS號(hào):相關(guān)類別:呼吸系統(tǒng)用藥;平喘藥;藥物;小分子抑制劑，天然產(chǎn)物;醫(yī)藥原料藥;原料藥;APIs;Zafirlukast;AllInhibitors;Inhibitors;Intermediates&FineChemicals;Pharmaceuticals;Heterocycles;Sulfur&SeleniumCompounds;Accolate,Accoleit,Vanticon;對(duì)照品Mol文件:107753-78-6.mol扎魯司特性質(zhì)熔點(diǎn)139°C密度1.32±0.1g/cm3(Predicted)儲(chǔ)存條件Refrigerator溶解度DMSO:≥28mg/mL酸度系數(shù)(pKa)4.94±0.10(Predicted)形態(tài)solidMerck14,10108CAS數(shù)據(jù)庫(kù)107753-78-6(CASDataBaseReference)EPA化學(xué)物質(zhì)信息Carbamicacid,N-[3-[[2-methoxy-4-[[[(2-methylphenyl)sulfonyl]amino]carbonyl]phenyl]methyl]-1-methyl-1H-indol-5-yl]-,cyclopentylester(107753-78-6)扎魯司特用途與合成方法抗白三烯類平喘藥扎魯司特為長(zhǎng)效口服的高度選擇性半胱氨酰白三烯(lys-LTs)受體拮抗劑，白三烯類物質(zhì)在哮喘病理中起重要作用。該類物質(zhì)均為多肽，能與LTC4、LTD4、LTE4受體選擇性結(jié)合而拮抗其作用，減輕哮喘有關(guān)癥狀和改善肺功能。本品既是哮喘所致炎癥的預(yù)防藥(拮抗白三烯的促炎癥活性)，也是哮喘發(fā)作時(shí)擴(kuò)張支氣管的緩解藥(拮抗白三烯引起的支氣管平滑肌收縮)。使用本品不改變平滑肌對(duì)β2受體的反應(yīng)，對(duì)抗原、阿司匹林、運(yùn)動(dòng)及冷空氣等所致的支氣管收縮痙攣均有良好的療效，可減少激素與β2受體激動(dòng)劑用量。圖1為安可來(lái)(扎魯司特片)藥理作用扎魯司特為一強(qiáng)力口服多肽LTC4、LTD4和LTE4等超敏反應(yīng)的慢反應(yīng)物質(zhì)的三烯受體拮抗劑，屬竟?fàn)幮砸种?，并具有高選擇性的特點(diǎn)，能有效地預(yù)防白三烯多肽所致的血管通透性增加、氣管水腫和嗜酸細(xì)胞的浸潤(rùn)。五日劑量的藥物能減少氣管因抗原刺激引起的細(xì)胞和非細(xì)胞性炎性物質(zhì)。抗原激發(fā)48h后的支氣管肺泡灌洗液中，本藥能抑制嗜酸性細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞的升高，以及減少因肺泡巨噬細(xì)胞刺激所產(chǎn)生的過(guò)氧化物。抑制抗原激發(fā)的氣道高反應(yīng)和血小板活性因子引起的支氣管痙攣。長(zhǎng)期應(yīng)用本藥能減低氣道對(duì)乙酰甲基膽堿的敏感性。哮喘病人對(duì)白三烯D4的敏感性較常人高10倍，單次口服劑量的本藥使哮喘患者對(duì)吸入LTD4的耐受性高100倍，并在12和24h內(nèi)有明顯的保護(hù)作用，抑制各種刺激(如二氧化硫、運(yùn)動(dòng)和冷空氣)引起的支氣管痙攣，降低各種原因(如花粉、貓毛屑、豚草和混合抗原)引起的早發(fā)性和遲發(fā)炎性反應(yīng)。對(duì)部分病人，本藥還能完全預(yù)防運(yùn)動(dòng)和過(guò)敏原引起的哮喘發(fā)作。對(duì)按需要量使用β受體激動(dòng)劑治療但未獲充分控制的哮喘病人，本藥可用于維持一線治療。對(duì)有臨床癥狀的病人，本藥可緩解癥狀(減輕晝夜哮喘癥狀)，改善肺功能，減少β受體激動(dòng)劑的用量及哮喘惡化的發(fā)生率。臨床研究發(fā)現(xiàn)，服藥2h內(nèi)，藥物血漿濃度尚未達(dá)到峰值時(shí)便可在基礎(chǔ)支氣管運(yùn)動(dòng)張力上產(chǎn)生明顯的首劑效應(yīng)，使用本藥治療時(shí)，哮喘癥狀在1周內(nèi)初步改善，多在頭幾天即出現(xiàn)?？诜舅嶵max為3h，每日2次給藥(30～80mg，bid)，則可見(jiàn)扎魯司特的血漿蓄積從難以檢測(cè)到首劑量的2.9倍，平均1.45，中值1.27。PBP為99%，t1/2為10h。扎魯司特在哮喘青年和成人的藥代動(dòng)力學(xué)上與健康人相似。按體重給藥時(shí)，該藥的藥物代謝無(wú)性別差異。與食物同服，大部分患者(75%)的生物利用度降低。該藥代謝完全，主要經(jīng)糞便(89%)和尿(10%)排泄。藥代動(dòng)力學(xué)本品有高度選擇性，僅作用于白三烯受體，不影響前列腺素、血栓素、膽堿能及組胺受體。口服吸收良好，服后約3小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值。服藥2小時(shí)內(nèi)，尿排泄10%，大便排泄89%，半衰期約為10小時(shí)。藥代動(dòng)力學(xué)在正常人群和腎損害病人無(wú)顯著性差異。與食物同服時(shí)大部分病人的生物利用度降低40%。適應(yīng)癥臨床適用于慢性輕至中度哮喘的預(yù)防和治療，尤其適用于對(duì)阿司匹林敏感或有阿司匹林哮喘的患者，或伴有上呼吸道疾病(如鼻息肉、過(guò)敏性鼻炎)者；但不宜用于治療急性哮喘。治療激素抵抗型哮喘或拒絕使用激素的哮喘患者。嚴(yán)重哮喘時(shí)加用本品以維持控制哮喘發(fā)作或用以減少激素用量。藥物相互作用(1)與阿司匹林合用，可使該藥的血漿濃度升高約45%，但不至于引起相應(yīng)臨床效應(yīng)。(2)與紅霉素、茶堿、特非那丁合用致血漿濃度(分別為30%、40%、54%)下降。(3)與華法令合用可導(dǎo)致凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)約35%。故將以上二藥合用時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間。不良反應(yīng)可引起頭痛、胃腸道反應(yīng)、氨基轉(zhuǎn)移酶升高、咽炎、鼻炎、蕁麻疹、血管性水腫、皮疹、水泡等。較大劑量用藥，可增加肝細(xì)胞腫瘤、組織細(xì)胞肉瘤和膀胱癌的發(fā)生率。注意事項(xiàng)1、對(duì)本品過(guò)敏者、12歲以下兒童禁用。2、孕婦、哺乳期婦女及肝損害患者不宜用。3、肝硬化、肝功能損害者慎用。4、本品不適用于解除哮喘急性發(fā)作時(shí)的支氣管痙攣，也不宜用作替代吸入或口服糖皮質(zhì)激素治療。5、本品對(duì)細(xì)胞色素P4502C9酶系統(tǒng)有抑制作用。有關(guān)平喘藥扎魯司特的藥理作用，藥代動(dòng)力學(xué)，適應(yīng)癥，藥物相互作用與不良反應(yīng)等信息由chemcialbook的瑤瑤編輯（2015-09-24）?；瘜W(xué)性質(zhì)從甲醇得白色固體，熔點(diǎn)138～140℃。用途白三烯拮抗劑。用于治療哮喘。生產(chǎn)方法5-硝基吲哚(I，5.0g，30.8mmol)和4-(溴甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(Ⅱ，7.99g，30.8mmo1)溶于30ml二氧六環(huán)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)和攪拌下加入氧化銀(7.15g，30.8mmo1)，在60℃下加熱20h。減壓蒸出溶劑，加入50ml乙酸乙酯。過(guò)濾，濾液濃縮，再用層析分離，以3：7的乙酸乙酯-己烷洗脫。得到的黃色油狀物再用二氯甲烷-己烷結(jié)晶，得4.6g化合物(Ⅲ)，收率45%，熔點(diǎn)153～155℃。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將化合物(Ⅲ)(0.44g，1.29mmo1)加到已游離的氫化鈉(0.031g，1.29mmo1)在100ml干燥四氫呋喃的懸浮液中，在10min后再加入碘甲烷(0.18g，1.29mmo1)，反應(yīng)30min。傾入30ml1mol/L鹽酸，用乙酸乙酯(2×50ml)提取。提取液用飽和鹽水洗，干燥，濃縮。經(jīng)層析分離，以50：45：5的己烷一二氯甲烷-乙酸乙酯洗脫，得到的黃色油狀物經(jīng)二氯甲烷和己烷的混合液結(jié)晶，得0.33g化合物(Ⅳ)，收率72%，熔點(diǎn)144～146℃?；衔?Ⅳ)(0.56g，1.57mmol)溶于30ml四氫呋喃，加入0.1g10%鈀-碳催化劑，在0.345MPa的氫壓下加氫2h。過(guò)濾，濾液濃縮，再經(jīng)層析提純，以1：1的乙酸乙酯-己烷洗脫，得0.5g化合物(V)，收率98%?；衔?V)(0.25g，0.77mmo1)和N-甲基嗎啉(0.77mmo1)溶于3ml二氯甲烷，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入氯甲酸環(huán)戊基酯(0.11g，0.77mmo1)，攪拌2h。傾入1mol/L鹽酸，用乙酸乙酯提取。提取液用飽和鹽水洗，干燥，濃縮。剩余黏稠油狀物用層析提純，以3：7的乙酸乙酯-己烷洗脫，得0.25g化合物(Ⅵ)，收率74%?；衔?Ⅵ)用氫氧化鋰在室溫進(jìn)行水解，得到化合物(Ⅶ)。(Ⅶ)和鄰甲基苯磺酰胺，在1-[3-(二甲胺基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽和4-(二甲胺基)吡啶存在下，在二氯甲烷中縮合，可得扎夫司特，收率69%，熔點(diǎn)138～140℃。