替羅非班抗心絞痛藥藥理作用不良反應(yīng)注意事項專題中文名稱:替羅非班中文同義詞:替羅非班;(2S)-2-(丁基磺酰氨基)-3-[4-[4-(4-哌啶基)丁氧基]苯基]丙酸;N-(丁基磺?；?-O-[4-(4-哌啶基)丁基]-L-酪氨酸;替洛非巴;鹽酸替羅非班-D9;替羅非班雜質(zhì)10;替羅非班1G;替羅非班-D6英文名稱:Tirofiban英文同義詞:TIROFIBAN;(2s)-2-(butylsulfonylamino)-3-[4-[4-(4-piperidyl)butoxy]phenyl]propanoicacid;C07965;Aggrastat;MK-383;N-(Butylsulfonyl)-O-[4-(4-piperidinyl)butyl]-L-tyrosine;CS-584;AGGRASTAT;L700462;MK383CAS號:144494-65-5分子式:C22H36N2O5S分子量:440.6EINECS號:635-682-4相關(guān)類別:抗心絞痛藥;心腦血管藥物;藥物;小分子抑制劑，天然產(chǎn)物;InhibitorsMol文件:144494-65-5.mol替羅非班性質(zhì)熔點(diǎn)223-225°沸點(diǎn)611.7±65.0°C(Predicted)密度1.154±0.06g/cm3(Predicted)酸度系數(shù)(pKa)3.37±0.10(Predicted)BRN6182267CAS數(shù)據(jù)庫144494-65-5(CASDataBaseReference)替羅非班用途與合成方法抗心絞痛藥替羅非班是一種抗心絞痛藥，由美國Merck公司研發(fā)成功，專利號：EP478363，并與1998年在美國上市銷售，商品名Aggrastat，臨床上與肝素合用治療急性冠脈綜合征，包括不穩(wěn)定型心絞痛或非Q波心肌梗死患者，以及行經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈成形術(shù)(PTCA)或動脈粥樣斑塊切除術(shù)的患者。藥理作用替羅非班與依替非巴肽、阿昔單抗是目前臨床常用的三種血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，替羅非班屬小分子非肽化合物，為高效高選擇性的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，有抗血小板聚集作用，競爭性抑制纖維蛋白原與ADP活化血小板的結(jié)合，對ADP和膠原誘導(dǎo)的血小板聚集有抑制作用，對血小板無直接的長期作用。有抗血栓形成作用，減少連續(xù)用藥期間急性血栓再閉塞的發(fā)生率。替羅非班與肝素聯(lián)用，適用于不穩(wěn)定型心絞痛或非Q波性心肌梗死者，預(yù)防心臟缺血事件，也適用于冠狀動脈缺血綜合征者進(jìn)行冠狀動脈血管成形術(shù)或冠狀動脈內(nèi)斑塊切除術(shù)時，預(yù)防與治療冠狀動脈突然閉塞有關(guān)的心臟缺血并發(fā)癥。以上信息由彤彤編輯整理。不良反應(yīng)替羅非班常見不良反應(yīng)有出血，如顱內(nèi)出血、腹膜后出血和心包積血，其他尚有惡心、發(fā)熱、頭痛、皮疹或蕁麻疹，實驗室指標(biāo)如血紅蛋白、紅細(xì)胞壓積、血小板數(shù)目減少、尿糞隱血發(fā)生率增加，不良反應(yīng)發(fā)生程度一般均較輕微，無需治療，停藥后即可消失。注意事項（1）對本品過敏者禁用。（2）有活動性出血、血小板減少癥及出血史者，有顱內(nèi)出血、顱內(nèi)腫瘤、動靜脈畸形或動脈瘤及有急性心包炎史的患者，用本品前1個月內(nèi)有中風(fēng)史或有任何出血性中風(fēng)發(fā)作者及行主要器官手術(shù)者或有嚴(yán)重外傷需手術(shù)治療者，有分割性支脈瘤史、嚴(yán)重高血壓以及同時服用其他靜脈用GPⅡb/Ⅲa受拮抗劑的患者均禁用本品。化學(xué)性質(zhì)白色固體，熔點(diǎn)223～225℃。鹽酸替洛非巴(TirofibanHydrochloride)：C22H36N2O5S?HCl?H2O。[150915-40-5]。固體，熔點(diǎn)131～132℃。[α]D23-14.4°(C=0.92，甲醇)。用途抗血栓形成藥。用于治療不穩(wěn)定的心絞痛。特效的非肽血小板纖維蛋白原受體(GPⅠb/Ⅲa)拮抗劑。生產(chǎn)方法L-酪氨酸(I)(1040.0g，5.74mo1)、20.8ChemicalbookL乙腈和N，O-雙(三甲硅基)三氟甲基乙酰胺(BSTFA)(3103.0g，12.05mo1)混合，溫和回流2h。冷至40℃，加入吡啶(544.8g，6.89mo1)和正丁基磺酰氯(989.0g，6.31mo1)。加畢，在70℃反應(yīng)3h，再室溫反應(yīng)14h。蒸出部分溶劑，往剩余物油狀物中加入20.8L15%硫酸氫鉀，劇烈攪拌1h。反應(yīng)液用乙酸異丙酯(3×6.2L)提取。提取液合并，加入3.12kgEcosorbTMS-402(炭和纖維素的混合物)，在22℃攪拌14h。過濾除去EcosorbTMS-402，并用4.2L乙酸異丙酯洗濾餅。洗液和濾液合并，濃縮至干。將剩余的黃色油溶于1.25L熱乙酸乙酯，再在攪拌下，緩慢加入3.74L己烷。加畢，在室溫攪拌過夜。過濾收集固體，用乙酸乙酯-己烷(0.2L+1.89L)洗，真空干燥，得1457g白色固體，即為N-正丁基磺?；?L-酪氨酸(Ⅲ)，收率84%，熔點(diǎn)125～126.5℃。4.1L四氫呋喃和4-甲基吡啶(838.2g，9.0mo1)混合，冷至-70℃以下。緩慢加入正丁基鋰(1.41mol/L，7.02L)的己烷溶液，并保持內(nèi)溫不高于-50℃，該過程約進(jìn)行1h，最后得到有沉淀的橙色溶液。將反應(yīng)液冷至0℃，然后將其緩慢加到冷至-70℃的3-溴-1-氯丙烷(1487.8g，9.45mo1)在1.5L四氫呋喃中的溶液，并保持內(nèi)溫不高于-65℃。加畢，緩慢升至0℃，并放置過夜。加入9L水，攪拌。10min，放置分層。分出水層，用5L乙酸異丙酯提取。有機(jī)層減壓于40℃濃縮至1/3體積。冷至-10℃，加入3L9.0mol氯化氫的乙酸異丙酯溶液，攪拌1h。過濾收集固體，用四氫呋喃(總計4.5L)洗數(shù)次，真空于氮?dú)饬髦懈稍?，?710.4g白色固體，為4-(4-吡啶基)丁基氯鹽酸鹽(Ⅵ)，收率92%，熔點(diǎn)119～120.5℃?；衔?Ⅲ)(1386.3g，4.60mo1)和化合物(Ⅵ)(1137.8g，5.52mo1)溶于16.56L二甲亞砜。在劇烈攪拌下，于15min中加入3mol/L氫氧化鉀水溶液(5.52L，16.56mo1)。再加入碘化鉀(7.64g，46.0mmo1)，在60～65℃下加熱36h。冷至室溫，用46L0．25mol／L氫氧化鈉溶液稀釋后，用23L叔丁基甲基醚提取，提取液廢棄。水層用2.0kgEcosorbS-402和150gNucharSA處理，并劇烈攪拌1h。過濾，濾餅用69L水洗。洗液和濾液合并(約136L)，在劇烈攪拌下，加入2.5kg氯化鈉。加畢，攪拌30min。然后加入50%乙酸水溶液至Ph值為4.80(約4L)，繼續(xù)攪拌2-3h。過濾收集固體，用23L水洗，于40℃減壓和氮?dú)庀赂稍?0h，得1599g米色固體，為N-(正丁基磺?；?-O-[4-(4-吡啶基)丁基]-L-酪氨酸(Ⅶ)，收率80%，純度95%?；衔?Ⅶ)(1.051kg，2.42mo1)和10%鈀-炭催化劑(53g，5%重量)溶于14L乙酸，在0.28MPa的氫壓和60℃下，氫化至完全(約5.5h)。過濾除去催化劑，并用14L乙酸洗。濾液濃縮至黏稠油狀，其中約含1kg乙酸。加入15L水，使成1g/15ml6%乙酸水溶液，在室溫下攪拌18h。過濾收集固體，用10L水洗，真空于氮?dú)饬飨赂稍?，?.03kg白色固體的Tirofiban，收率97%，熔點(diǎn)223-225℃。Tirofiban(316.0g，0.717mo1)溶于9.5L乙酸異丙酯，在室溫下攪拌10～15min后，滴加120ml濃鹽酸，滴加過程需40min，并保持內(nèi)溫在19℃。加畢，在室溫下繼續(xù)攪拌5h。在氮?dú)饬飨逻^濾收集固體，用乙酸異丙酯(2×1L)洗，真空氮?dú)饬飨赂稍镞^夜，得348g鹽酸替洛非巴，收率98％，熔點(diǎn)131～132℃。