萘丁美酮背景及概述性狀藥理作用臨床評(píng)價(jià)合成路線藥代動(dòng)力學(xué)適應(yīng)癥規(guī)格用法用量不良反應(yīng)藥物相互作用注意事項(xiàng)孕婦及哺乳期婦女用藥主要參考資料中文名稱(chēng):萘丁美酮中文同義詞:4-(6-甲氧基-2-萘基)丁-2-酮;萘丁美酮;萘普酮;奈丁美酮;納布美通;萘丁美酮溶液,100PPM;4-(6-甲氧基-2-萘基)-2-丁酮;萘丁美酮/萘普酮(標(biāo)準(zhǔn)品)英文名稱(chēng):Nabumetone英文同義詞:relifex;RELAFEN;NABUMETONE;4-(6-methoxy-2-naphthalenyl)-2-butanon;4-(6-methoxy-2-naphthalenyl)-2-butanone;brl147777;Nabumeton;NABUMETONE,IMPURITYF6,6'-DIMETHOXY-2,2'-BINAPHTHALENYLEPSTANDARDCAS號(hào):42924-53-8分子式:C15H16O2分子量:228.29EINECS號(hào):相關(guān)類(lèi)別:醫(yī)藥原料;醫(yī)藥原料藥-科研原料;神經(jīng)系統(tǒng)用藥;其他生化試劑;醫(yī)藥中間體;其他獸藥標(biāo)準(zhǔn)品;ActivePharmaceuticalIngredients;Anti-Inflammatory;Analgesic;Intermediates&FineChemicals;Pharmaceuticals;Steroids;Aromatics;API;BUTYN;小分子抑制劑Mol文件:42924-53-8.mol萘丁美酮性質(zhì)熔點(diǎn)80-810C沸點(diǎn)330.1°C(roughestimate)密度1.0657(roughestimate)折射率1.5542(estimate)儲(chǔ)存條件Refrigerator溶解度Solubleinalcoholorchloroform形態(tài)neat水溶解性6mg/L(22.5ºC)CAS數(shù)據(jù)庫(kù)42924-53-8(CASDataBaseReference)NIST化學(xué)物質(zhì)信息Nabumetone(42924-53-8)萘丁美酮用途與合成方法背景及概述類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoidarthritis，RA）是發(fā)病率較高的風(fēng)濕性疾病，其臨床特征以關(guān)節(jié)腫痛為主，由于發(fā)病原因及機(jī)制不明，目前的治療以緩解癥狀、保護(hù)關(guān)節(jié)功能為主要目的。非甾類(lèi)消炎藥（nonsteroidanti-inflammatorydrugs，NSAIDs）是治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）等關(guān)節(jié)炎性疾病最常用的藥物，可以緩解關(guān)節(jié)疼痛和減輕關(guān)節(jié)炎癥。但由于不良反應(yīng)較多，尤其是胃腸道的不良反應(yīng)，而限制了該類(lèi)藥的長(zhǎng)期應(yīng)用。VANE等首先認(rèn)識(shí)到NSAIDs的抗炎作用和不良反應(yīng)均是因?yàn)榄h(huán)氧化酶（cyclooxygenase，COX）受到抑制。COX有COX-1和COX-22種同工酶。COX-2是與炎癥和疾病相關(guān)的酶，而COX-1則與胃腸保護(hù)性和血小板聚集相關(guān)。抑制COX-1可導(dǎo)致NSAIDs毒性發(fā)生，所以更多特異性抑制COX-2而相對(duì)較少抑制COX-1的藥物應(yīng)該是較為安全的。萘丁美酮（Nobumetone）又稱(chēng)萘普酮、瑞力芬、萘布美通、納布美通、萘美酮，是英國(guó)Beecham公司開(kāi)發(fā)的一種長(zhǎng)效非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥，屬于酮型結(jié)構(gòu)的前體藥物，在肝臟內(nèi)可被代謝為6-甲氧基-2-萘乙酸，活性代謝物無(wú)肝腸循環(huán)，幾乎全部經(jīng)尿液排出體外，具有很強(qiáng)抗炎活性，口服易吸收，而且胃腸道刺激小，不良反應(yīng)少，耐受性好。主要用于風(fēng)濕性、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、軟組織損傷、強(qiáng)直性脊椎炎；對(duì)前列腺素合成酶有抑制作用；該藥于1985年在愛(ài)爾蘭上市。其良好的安全性主要基于2個(gè)因素：首先，與酸性NSAIDs不同，萘丁美酮是非酸性的前體藥物，在十二指腸吸收后對(duì)胃腸粘膜無(wú)直接的毒性作用；其次，萘丁美酮經(jīng)肝臟首過(guò)效應(yīng)代謝后的活性成分6-MNA經(jīng)膽計(jì)分泌，不再進(jìn)入肝腸循環(huán)，并幾乎全部自尿中排泄。萘丁美酮是一種對(duì)RA等關(guān)節(jié)炎性疾病較為有效、安全且服用方便的NSAIDs，值得臨床推廣使用。性狀為白色或幾乎白色的結(jié)晶性粉末。不溶于水，微溶于乙醇和甲醇，易溶于丙酮。藥理作用為長(zhǎng)效非甾體消炎藥的前體藥物，是一種非酸性、非離子性前體藥物，主要用于急慢性骨關(guān)節(jié)炎和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的癥狀治療。作用機(jī)理可能和其他非甾體抗炎藥一樣，作用于氧化酶而抑制前列腺素的合成，口服吸收后在肝臟內(nèi)被生物轉(zhuǎn)化為活性化合物6-甲氧基-2-萘乙酸（6MNA），它是前列腺生物合成的強(qiáng)抑制劑，其抗炎作用明顯強(qiáng)于阿司匹林和芬布芬，對(duì)胃的刺激性遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于萘普生、吲哚美辛和阿司匹林，對(duì)血小板和出血時(shí)間影響甚微，胃腸黏膜糜爛和胃出血的發(fā)生率低。臨床評(píng)價(jià)76例類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病人分2組，萘丁美酮組46例，男性14例，女性32例，年齡（45±11）歲（22～68歲），給萘丁美酮片1g，po，qd×4周。雙氯芬酸組30例，男性6例，女性24例，年齡（44±10）歲（26～64歲），給雙氯芬酸50mg，po，qd×4周。結(jié)果：萘丁美酮組總有效率為91%，明顯高于雙氯芬酸組（73%，P<0.05），2組治療后臨床各指標(biāo)均有明顯改善（P<0.01）。合成路線方法1：以2-甲氧基萘為原料，進(jìn)行溴代、格氏反應(yīng)、加成、還原制備萘丁美酮，由于采用廉價(jià)試劑，降低了成本，產(chǎn)率比原來(lái)提高了21.8%，具體反應(yīng)過(guò)程如下：方法2：以2-甲氧基萘為原料，在超聲波作用下并使用新型催化劑合成萘丁美酮。通過(guò)與文獻(xiàn)報(bào)道路線的對(duì)比，在超聲波作用下合成此藥反應(yīng)時(shí)間由原先的13.5h縮短到7.5h，產(chǎn)率由23.9%提高到39.4%，具體反應(yīng)過(guò)程如下：方法3：β-萘甲醚在AlCl3存在下與丙烯睛反應(yīng)，生成3-(6-甲氧基-2-萘基)丙睛，再與CH3Cl的格氏試劑反應(yīng)，產(chǎn)物經(jīng)水解得蔡丁美酮，兩步反應(yīng)總產(chǎn)率約45%，具體反應(yīng)過(guò)程如下：藥代動(dòng)力學(xué)口服后以非酸性前體藥在十二指腸被吸收，經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化為主要活性產(chǎn)物6-甲氧基-2-萘乙酸（6-MNA）。Tmax為4～6h。與食物或牛奶同服可增加吸收率，使6-MNA的血漿濃度峰值增加1/3。每日一次用藥大約在3～6d達(dá)到穩(wěn)態(tài)。6-MNA的PPB可達(dá)99%，Vd為75L。6-MNA在體內(nèi)分布廣泛，主要分布在肝臟、肺、心和腸道，易于擴(kuò)散至滑膜組織、滑液、纖維囊組織和各種炎性滲出物中。可進(jìn)入乳汁和胎盤(pán)。6-MNA的清除T1/2在年輕人為23h，在老年人為30h。6-MNA的穩(wěn)態(tài)血藥濃度不受腎功能的影響。老年人達(dá)到的血漿濃度高于年輕人，然而每日一次給藥不會(huì)引起藥物蓄積。6-MNA經(jīng)肝轉(zhuǎn)化為非活性產(chǎn)物，80%從尿排泄，10%從糞便排泄。適應(yīng)癥各種急、慢性炎性關(guān)節(jié)炎、軟組織風(fēng)濕病、運(yùn)動(dòng)性軟組織損傷、扭傷和挫傷等。其他還可治療如手術(shù)后疼痛、外傷后疼痛、牙痛、拔牙后疼痛、痛經(jīng)等。規(guī)格片劑：0.25g;0.5g。膠囊：0.2g;0.25g。分散片劑：0.5g。干混懸劑：0.5g。用法用量成人口服，每次1g，qd，睡前服。體重不足50kg的成人可以每日0.5g為起始劑量，逐漸增加至有效劑量。對(duì)嚴(yán)重或持續(xù)癥狀，或急性加重期，可另外增加0.5～1g，清晨給藥;兒童用量尚未建立;腎功能不全時(shí)應(yīng)適當(dāng)減少劑量。不良反應(yīng)1.不良反應(yīng)發(fā)生率約為15%?？梢?jiàn)惡心、嘔吐、消化不良、腹瀉、腹痛、便秘或大便隱血試驗(yàn)陽(yáng)性、眩暈、頭痛、耳鳴、疲乏、失眠、神經(jīng)過(guò)敏、嗜睡、過(guò)敏性皮疹和瘙癢、血管神經(jīng)性水腫、黃疸等。2.偶可發(fā)生消化性潰瘍、肝功能異常、高血壓、貧血、凝血功能障礙、血小板減少癥、脈管炎、假卟啉病。極少見(jiàn)血尿、蛋白尿，甚至可導(dǎo)致急性腎衰、間質(zhì)性腎炎、腎病綜合征和腎乳頭壞死、哮喘、呼吸困難、過(guò)敏性肺炎和特發(fā)性間質(zhì)性肺炎等。藥物相互作用患者在使用本品的同時(shí)，接受口服抗凝血?jiǎng)?、乙?nèi)酰脲類(lèi)、抗驚厥藥或磺酰脲類(lèi)降糖藥，可增加后者的血藥濃度。如必須同服，要調(diào)整劑量。注意事項(xiàng)1.活動(dòng)性消化性潰瘍或出血者、嚴(yán)重肝功能異常者、孕婦及哺乳期婦女，對(duì)本品或阿司匹林及其他非甾體類(lèi)抗炎藥物過(guò)敏者禁用。2.腎功能減低者、有心力衰竭或水腫史、高血壓患者、肝臟疾病患者、血友病、vonWillebrand病、嚴(yán)重血小板減少癥（血小板計(jì)數(shù)少于50000/mm3）、使用抗凝藥物的患者、大量飲酒者及兒童慎用。3.用藥前后及用藥期間應(yīng)監(jiān)測(cè)急性期反應(yīng)物[如紅細(xì)胞沉降速度（ESR）或C-反應(yīng)蛋白]、血常規(guī)和大便隱血試驗(yàn)，血清鈉、鉀、血尿素氮和肌酐、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶孕婦及哺乳期婦女用藥妊娠末3個(gè)月不推薦使用萘丁美酮。主要參考資料[1]方正等.萘丁美酮的合成工藝改進(jìn).中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào).2004,35(1):90～91.[2]劉等.萘丁美酮和尼美舒利治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效和安全性的比較.中國(guó)新藥與臨床雜志.2002,21(10):588-591.[3]任娟清主編.實(shí)用藥物手冊(cè).濟(jì)南：山東科學(xué)技術(shù)出版社.2012.第759-760[4]蔣錦良,張士靈,季大洪主編.常用新藥手冊(cè).濟(jì)南：山東科學(xué)技術(shù)出版社.2000.[5]周文,周序斌,韓文修主編.最新藥物手冊(cè).濟(jì)南：山東科學(xué)技術(shù)出版社.2005.[6]陳小全等.萘丁美酮合成的改進(jìn).有機(jī)化學(xué).2010,30(7):1069～1071.[7]尤田粑等.合成萘丁美酮的新方法.中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志.1996.27(8):339-340.[8]許景峰,楊本明主編.臨床處方藥物手冊(cè).南京：江蘇科學(xué)技術(shù)出版社.2009.用途具有抗炎、鎮(zhèn)痛、解熱的作用，用于風(fēng)濕病的治療