氯霉素 用途與合成方法

理化性質(zhì)

氯霉素又名氯胺苯醇，是由氯鏈絲菌產(chǎn)生的一種具有抑制細(xì)菌生長(zhǎng)作用的廣譜抗菌素，天然氯霉素是左旋體(也稱(chēng)左霉素)。合成品為白色或微黃色針狀或片狀晶體，無(wú)臭，味極苦，稍溶于水、乙醚和氯仿，易溶于甲醇、酒精、丙酮或乙酸乙酯，不溶于苯和石油醚。在中性或弱酸性水溶液中較穩(wěn)定，遇堿易失效。合成品是外消旋體，又稱(chēng)合霉素。合霉素是氯霉素左旋體與右旋體的混合物。因?yàn)橛倚w無(wú)抗菌作用，所以合霉素的療效只有天然品的一半。氯霉素對(duì)革蘭氏陰性細(xì)菌、革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌等都有抑制作用，可用于治療傷寒菌痢、尿道感染、百日咳、肺炎、敗血癥等疾病。但對(duì)肝臟有損害，服法和用量要嚴(yán)格遵醫(yī)囑。氯霉素的棕櫚酸酯不溶于水，口服無(wú)味，又稱(chēng)無(wú)味氯霉素。服入后經(jīng)小腸時(shí)被脂肪分解、酶水解而釋放出氯霉素。無(wú)味氯霉素含氯霉素60%左右，所以服用時(shí)劑量應(yīng)增加2/3。尤其適于兒童服用。含氯霉素1%的軟膏可用于眼部和皮膚的感染治療。在農(nóng)業(yè)上主要對(duì)植物細(xì)菌病害，如水稻白葉枯病有高效，內(nèi)吸作用強(qiáng)，對(duì)植物安全。

抗菌譜

體外試驗(yàn)氯霉素對(duì)多種細(xì)菌，包括革蘭氏陽(yáng)性和陰性，需氧和厭氧菌，皆有功效。還可作用于立克次體、衣原體、螺旋體和支原體。
革蘭氏陽(yáng)性球菌中，肺炎球菌、化膿鏈球菌、無(wú)乳鏈球菌和綠色鏈球菌等一般皆易感。腸球菌(如糞腸球菌)的易感性不一。金葡菌中，大多數(shù)菌株雖皆易感，但亦因局部用藥情況而異。革蘭氏陽(yáng)性厭氧球菌中，消化球菌和消化鏈球菌都是易感的。
革蘭氏陽(yáng)性桿菌中，易感的有各種芽胞桿菌，產(chǎn)單核細(xì)胞性李斯特菌，白喉?xiàng)U菌，梭菌(包括產(chǎn)氣莢膜梭菌)和真桿菌。
革蘭氏陰性桿菌中，流感桿菌一般都是易感的。另對(duì)布魯氏桿菌、百日咳桿菌、多殺巴斯德菌、類(lèi)鼻疽假單胞菌、鼻疽假單胞菌、蔥頭假單胞菌、鼠疫耶爾森菌、霍亂弧菌、兔熱弗氏桿菌、空腸彎曲桿菌以及革蘭氏陰性厭氧桿菌包括脆弱類(lèi)桿菌族、其他類(lèi)桿菌及梭桿菌等，氯霉素亦皆有效。腸桿菌科收效不一，很多細(xì)菌原先易感，現(xiàn)已抗藥。沙門(mén)氏菌屬包括傷寒沙門(mén)氏菌，美國(guó)國(guó)內(nèi)一般還是易感的，但輸入菌株(如來(lái)自印度、東南亞、中東等地)則可能高度抗藥。70年代初，墨西哥雖有抗氯霉素傷寒桿菌所致傷寒流行，但現(xiàn)在該國(guó)菌株大多也是易感的了(見(jiàn)Bartlett，1988)。氯霉素對(duì)志賀氏菌、大腸桿菌、肺炎克雷白菌、奇異變形桿菌等，大多有效。但沙雷氏菌、腸桿菌、天命菌、雷氏變形菌等，則多系抗藥。綠膿桿菌對(duì)本品亦屬抗藥。
立克次體(小蛛立克次體、立氏立克次體、普氏立克次體、莫氏立克次體、貝氏考克斯體)、衣原體(沙眼衣原體、鸚鵡熱衣原體)、支原體和密螺旋體 一般皆對(duì)氯霉素敏感。霉菌、酵母、病毒和原蟲(chóng)則皆對(duì)本品抗藥。

作用機(jī)理

氯霉素是通過(guò)抑制細(xì)菌蛋白合成而作用的。它與細(xì)菌70S核糖體上50S亞單位可逆性結(jié)合，從而阻止氨酰tRNA的氨酸末端與核糖體上的受體結(jié)合。這樣氨酸底物就不能與轉(zhuǎn)肽酶相互作用，也就不能形成肽鍵(見(jiàn)Pratt和Fekety，1986)。氯霉素通常是抑菌劑，但對(duì)常見(jiàn)腦膜病原體如流感桿菌、腦膜炎雙球菌和肺炎雙球菌等，治療濃度亦可起到殺菌作用(Rahal和Simberkoff，1979)。
哺乳類(lèi)動(dòng)物線(xiàn)粒體中的70S核糖體，理化特性皆與菌細(xì)胞中所含該藥相似。氯霉素的很多不良反應(yīng)，包括與劑量相關(guān)的骨髓抑制和灰色綜合征，似皆因?qū)λ拗骶€(xiàn)粒體蛋白合成的抑制所致。
氯霉素主要用于治療敏感細(xì)菌所引起的尿路感染、肺炎、腹腔感染和敗血癥以及外用滴眼、滴耳劑等。但由于其對(duì)造血系統(tǒng)的影響，目前已不作首選藥物。

藥代動(dòng)力學(xué)

口服后吸收迅速而完全，可廣泛分布至全身各組織和體液中，腦脊液中分布濃度較其他抗生素均高，口服生物利用度為75%～90%。口服后半小時(shí)，在血液中可達(dá)有效濃度，2～3小時(shí)達(dá)高峰。一次口服0.5g、1g和2g后，2小時(shí)血藥濃度分別可達(dá)4mg/L、8 ～10mg/L和16～21mg/L。一日1～2g，分4次口服，可使血中長(zhǎng)期保持5～10mg/L的有效抑菌濃度。靜注后，平均血藥濃度與口服相同劑量時(shí)相似。肌注后吸收緩慢而不規(guī)則，血藥濃度僅為口服同量的50%，但維持時(shí)間較久。血漿蛋白結(jié)合率為 50%～60%。半衰期為2～3小時(shí)，新生兒的半衰期顯著高于成人，2歲以下者約為24小時(shí)，2 ～4歲約為12小時(shí)。本品吸收后廣泛分布于全身各組織和體液，以肝、腎中含量最高，其次為肺、脾、心肌、腸和腦等。膽汁中含量低，約為血中濃度的 20%～50%，也可進(jìn)入胸水、腹水、乳汁、胎兒循環(huán)及眼部各組織。可透過(guò)血腦屏障到達(dá)腦脊液中，正常腦脊液中濃度可達(dá)血中濃度的20%～50%，炎癥時(shí)可達(dá)50%～100%。主要在肝臟代謝，與葡萄糖醛酸結(jié)合而失活，約75%～90%的代謝物在24小時(shí)內(nèi)經(jīng)尿排出，其中5%～15%為原形藥?？诜?g后，尿中濃度為70～150mg/L。嚴(yán)重肝病患者，半衰期可延長(zhǎng)，由于肝內(nèi)代謝減少，可由蓄積而引起中毒。

適應(yīng)癥

本品為脂溶性，可抑制肽鏈的形成而阻止蛋白質(zhì)的合成。屬抑菌劑，高濃度時(shí)或作用于對(duì)本品呈高度敏感的細(xì)菌時(shí)呈殺菌作用。本品全身應(yīng)用適用于傷寒、副傷寒和其他沙門(mén)菌、脆弱擬桿菌感染。
1，氯霉素是傷寒、副傷寒的首選藥物，可用于傷寒和沙門(mén)菌屬感染。
2，用于耐氨芐西林的B型流感桿菌腦膜炎或?qū)η嗝顾剡^(guò)敏患者的肺炎球菌、腦膜炎球菌腦膜炎、敏感的革蘭陰性桿菌腦膜炎。
3，用于需氧菌和厭氧菌混合感染的耳源性腦膿腫。
4，嚴(yán)重厭氧菌感染，如脆弱類(lèi)桿菌感染。
5，可與氨基糖苷類(lèi)藥聯(lián)用治療