氯霉素 用途與合成方法

理化性質

氯霉素又名氯胺苯醇，是由氯鏈絲菌產生的一種具有抑制細菌生長作用的廣譜抗菌素，天然氯霉素是左旋體(也稱左霉素)。合成品為白色或微黃色針狀或片狀晶體，無臭，味極苦，稍溶于水、乙醚和氯仿，易溶于甲醇、酒精、丙酮或乙酸乙酯，不溶于苯和石油醚。在中性或弱酸性水溶液中較穩(wěn)定，遇堿易失效。合成品是外消旋體，又稱合霉素。合霉素是氯霉素左旋體與右旋體的混合物。因為右旋體無抗菌作用，所以合霉素的療效只有天然品的一半。氯霉素對革蘭氏陰性細菌、革蘭氏陽性細菌等都有抑制作用，可用于治療傷寒菌痢、尿道感染、百日咳、肺炎、敗血癥等疾病。但對肝臟有損害，服法和用量要嚴格遵醫(yī)囑。氯霉素的棕櫚酸酯不溶于水，口服無味，又稱無味氯霉素。服入后經小腸時被脂肪分解、酶水解而釋放出氯霉素。無味氯霉素含氯霉素60%左右，所以服用時劑量應增加2/3。尤其適于兒童服用。含氯霉素1%的軟膏可用于眼部和皮膚的感染治療。在農業(yè)上主要對植物細菌病害，如水稻白葉枯病有高效，內吸作用強，對植物安全。

抗菌譜

體外試驗氯霉素對多種細菌，包括革蘭氏陽性和陰性，需氧和厭氧菌，皆有功效。還可作用于立克次體、衣原體、螺旋體和支原體。
革蘭氏陽性球菌中，肺炎球菌、化膿鏈球菌、無乳鏈球菌和綠色鏈球菌等一般皆易感。腸球菌(如糞腸球菌)的易感性不一。金葡菌中，大多數菌株雖皆易感，但亦因局部用藥情況而異。革蘭氏陽性厭氧球菌中，消化球菌和消化鏈球菌都是易感的。
革蘭氏陽性桿菌中，易感的有各種芽胞桿菌，產單核細胞性李斯特菌，白喉桿菌，梭菌(包括產氣莢膜梭菌)和真桿菌。
革蘭氏陰性桿菌中，流感桿菌一般都是易感的。另對布魯氏桿菌、百日咳桿菌、多殺巴斯德菌、類鼻疽假單胞菌、鼻疽假單胞菌、蔥頭假單胞菌、鼠疫耶爾森菌、霍亂弧菌、兔熱弗氏桿菌、空腸彎曲桿菌以及革蘭氏陰性厭氧桿菌包括脆弱類桿菌族、其他類桿菌及梭桿菌等，氯霉素亦皆有效。腸桿菌科收效不一，很多細菌原先易感，現已抗藥。沙門氏菌屬包括傷寒沙門氏菌，美國國內一般還是易感的，但輸入菌株(如來自印度、東南亞、中東等地)則可能高度抗藥。70年代初，墨西哥雖有抗氯霉素傷寒桿菌所致傷寒流行，但現在該國菌株大多也是易感的了(見Bartlett，1988)。氯霉素對志賀氏菌、大腸桿菌、肺炎克雷白菌、奇異變形桿菌等，大多有效。但沙雷氏菌、腸桿菌、天命菌、雷氏變形菌等，則多系抗藥。綠膿桿菌對本品亦屬抗藥。
立克次體(小蛛立克次體、立氏立克次體、普氏立克次體、莫氏立克次體、貝氏考克斯體)、衣原體(沙眼衣原體、鸚鵡熱衣原體)、支原體和密螺旋體 一般皆對氯霉素敏感。霉菌、酵母、病毒和原蟲則皆對本品抗藥。

作用機理

氯霉素是通過抑制細菌蛋白合成而作用的。它與細菌70S核糖體上50S亞單位可逆性結合，從而阻止氨酰tRNA的氨酸末端與核糖體上的受體結合。這樣氨酸底物就不能與轉肽酶相互作用，也就不能形成肽鍵(見Pratt和Fekety，1986)。氯霉素通常是抑菌劑，但對常見腦膜病原體如流感桿菌、腦膜炎雙球菌和肺炎雙球菌等，治療濃度亦可起到殺菌作用(Rahal和Simberkoff，1979)。
哺乳類動物線粒體中的70S核糖體，理化特性皆與菌細胞中所含該藥相似。氯霉素的很多不良反應，包括與劑量相關的骨髓抑制和灰色綜合征，似皆因對宿主線粒體蛋白合成的抑制所致。
氯霉素主要用于治療敏感細菌所引起的尿路感染、肺炎、腹腔感染和敗血癥以及外用滴眼、滴耳劑等。但由于其對造血系統的影響，目前已不作首選藥物。

藥代動力學

口服后吸收迅速而完全，可廣泛分布至全身各組織和體液中，腦脊液中分布濃度較其他抗生素均高，口服生物利用度為75%～90%?？诜蟀胄r，在血液中可達有效濃度，2～3小時達高峰。一次口服0.5g、1g和2g后，2小時血藥濃度分別可達4mg/L、8 ～10mg/L和16～21mg/L。一日1～2g，分4次口服，可使血中長期保持5～10mg/L的有效抑菌濃度。靜注后，平均血藥濃度與口服相同劑量時相似。肌注后吸收緩慢而不規(guī)則，血藥濃度僅為口服同量的50%，但維持時間較久。血漿蛋白結合率為 50%～60%。半衰期為2～3小時，新生兒的半衰期顯著高于成人，2歲以下者約為24小時，2 ～4歲約為12小時。本品吸收后廣泛分布于全身各組織和體液，以肝、腎中含量最高，其次為肺、脾、心肌、腸和腦等。膽汁中含量低，約為血中濃度的 20%～50%，也可進入胸水、腹水、乳汁、胎兒循環(huán)及眼部各組織。可透過血腦屏障到達腦脊液中，正常腦脊液中濃度可達血中濃度的20%～50%，炎癥時可達50%～100%。主要在肝臟代謝，與葡萄糖醛酸結合而失活，約75%～90%的代謝物在24小時內經尿排出，其中5%～15%為原形藥?？诜?g后，尿中濃度為70～150mg/L。嚴重肝病患者，半衰期可延長，由于肝內代謝減少，可由蓄積而引起中毒。

適應癥

本品為脂溶性，可抑制肽鏈的形成而阻止蛋白質的合成。屬抑菌劑，高濃度時或作用于對本品呈高度敏感的細菌時呈殺菌作用。本品全身應用適用于傷寒、副傷寒和其他沙門菌、脆弱擬桿菌感染。
1，氯霉素是傷寒、副傷寒的首選藥物，可用于傷寒和沙門菌屬感染。
2，用于耐氨芐西林的B型流感桿菌腦膜炎或對青霉素過敏患者的肺炎球菌、腦膜炎球菌腦膜炎、敏感的革蘭陰性桿菌腦膜炎。
3，用于需氧菌和厭氧菌混合感染的耳源性腦膿腫。
4，嚴重厭氧菌感染，如脆弱類桿菌感染。
5，可與氨基糖苷類藥聯用治療