Ceritinib(色瑞替尼)2014年4月29日FDA批準的抗癌藥。Ceritinibshi是ALK抑制劑(Anaplastic Lymphoma Kinase),用于經(jīng)crizotinib治療后病情惡化或對crizotinib不耐受的間變性淋巴瘤激酶陽性(ALK+)轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者的治療。商品名Zykadia,由諾華制藥公司研發(fā)。 色瑞替尼的合成用匯聚法,先合成兩個分子量接近的片段,然后將兩個片段拼接而成。個片段從化合物1開始,硝化后用異丙醇經(jīng)SNAr反應得到2,2和3經(jīng)Suzuki偶聯(lián)后PtO2催化氫化還原硝基后成鹽得到片段4。另外一個片段從化合物5開始用異丙硫醇同樣經(jīng)SNAr反應,再氧化硫醚到砜,后還原硝基得到6,6與7經(jīng)SNAr反應得到8。這里順便提一句,7中有三個氯,如果是SNAr反應的話,論反應活性4位氯大于2位氯遠遠大于5位氯,這是由SNAr反應鄰,對位需要吸電子基團決定的?;衔?就是第二個片段,與化合物4再經(jīng)SNAr反應后經(jīng)過堿性中和得到色瑞替尼。8和4的SNAr反應設計很有技巧,通常情況二級脂肪胺的親核性大于苯胺,在化合物4中,二級胺變成鹽酸鹽,從而大大降低其活性,所以和8反應時,是苯胺反應,而不是二級脂肪胺。
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