肝素鈉
中文名稱:    肝素鈉
中文同義詞:    肝素鈉;阿地肝素鈉;依諾肝素鈉;肝素鈉鹽;凝血抗素;帕肝素鈉;肝磷脂鈉鹽;達(dá)肝素鈉
英文名稱:    Heparin sodium
英文同義詞:    SODIUM HEPARIN;SODIUM HEPARINATE;REVIPARIN SODIUM;PORCINE HEPARIN SODIUM;BOVINE HEPARIN SODIUM;ENOXAPARIN SODIUM;HEP, NA, BOVINE;HEP, NA, PORCINE
CAS號(hào):    9041-08-1
分子式:    (C12H16NS2Na3)20
分子量:    0
EINECS號(hào):    232-681-7
相關(guān)類別:    Carbohydrates H-LGlycan Component Classes;GlycosaminoglycansBiochemicals and Reagents;Carbohydrates;Carbohydrates A to;CarbohydratesCarbohydrates;Core Bioreagents;Glycosaminoglycans and Proteoglycans;Polysaccharide;Research Essentials;Carbohydrates H-LBiochemicals and Reagents;Disaccharide;AnticoagulantsResearch Essentials;CarbohydratesProteins and Derivatives;Coagulation Proteins and ReagentsGlycan Component Classes;Blood;Glycosaminoglycans;Immune Cell Signaling and Blood;Plasma&Blood Proteins;Coagulation Proteins and Reagents;CarbohydratesNeural Stem Cell Biology;DissociationCell Culture;Miscellaneous Reagents and SupplementsStem Cell Differentiation;Bioactives/Supplements;Neural Stem Cell Isolation/Expansion;Reagents and Supplements;Vitamins, Hormones, Misc.;Vitamins, Hormones, Misc.Stem Cell Expansion;核糖、核苷酸及其他類;生化試劑;生物化學(xué)品;細(xì)胞培養(yǎng);其它試劑;標(biāo)準(zhǔn)品;reagent;多糖;Other APIs;Enoxaparin sodium;Used to delay and prevent blood clots;API;原料;Inhibitors;小分子抑制劑，天然產(chǎn)物;動(dòng)物提取物;醫(yī)藥原料
Mol文件:    Mol File
肝素鈉
肝素鈉 性質(zhì)
儲(chǔ)存條件     2-8°C
溶解度     H2O: 50 mg/mL, clear, faintly yellow
form     crystalline (fine)
color     white
Merck     14,4653
穩(wěn)定性    Stable. Incompatible with strong oxidizing agents, strong bases.
EPA化學(xué)物質(zhì)信息    Heparin, sodium salt(9041-08-1)
肝素鈉 用途與合成方法
抗凝血藥    肝素鈉為抗凝血藥，是一種黏多糖類物質(zhì)，系由豬、牛、羊的腸黏膜中提取的硫酸氨基葡萄糖的鈉鹽，在人體內(nèi)系由肥大細(xì)胞分泌而自然存在于血液中。肝素鈉具有防止血小板集聚和破壞，抑制纖維蛋白原轉(zhuǎn)變成纖維蛋白單體，抑制凝血活素的形成和對(duì)抗已形成的凝血活素，阻止凝血酶原轉(zhuǎn)變成凝血酶和對(duì)抗凝血酶等作用。
肝素鈉在體內(nèi)體外均能延緩或阻止血液凝固。其作用機(jī)理極為復(fù)雜，對(duì)凝血過程中許多環(huán)節(jié)均有影響。其作用為：①抑制凝血致活酶的形成及作用，從而防礙凝血酶原變?yōu)槟? ②在較高濃度時(shí)尚有抑制凝血酶及其他凝血因子的作用，阻礙纖維蛋白原變成纖維蛋白; ③能阻止血小板的凝集和破壞等。另外，肝素鈉的抗凝血作用尚與其分子中具有負(fù)電荷的硫酸根有關(guān)，具有正電荷的堿性物質(zhì)如魚精蛋白或甲苯胺藍(lán)都能中和其負(fù)電荷，故能抑制其抗凝作用。由于肝素在體內(nèi)能活化和釋放脂蛋白酯酶，使乳糜微粒的甘油三酯和低密度脂蛋白水解，所以還有降血脂作用。
肝素鈉可用于治療急性血栓栓塞性疾病，彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)。近年發(fā)現(xiàn)肝素有清除血脂作用。靜脈注射或深部肌內(nèi)注射(或皮下注射)，每次5000～10000單位。肝素鈉的毒性較低，自發(fā)性出血傾向是肝素過量使用的最主要危險(xiǎn)?？诜o(wú)效，須注射給藥。肌內(nèi)注射或皮下注射刺激性較大，偶可發(fā)生過敏反應(yīng)，逾量甚至可使心臟停搏;偶見一過性脫發(fā)和腹瀉。此外，尚可引起自發(fā)性骨折。長(zhǎng)期使用有時(shí)反可形成血栓，可能是抗凝酶-Ⅲ耗竭的后果。有出血傾向、嚴(yán)重肝、腎功能不全、嚴(yán)重高血壓、血友病、顱內(nèi)出血、消化性潰瘍、孕婦及產(chǎn)后、內(nèi)臟腫瘤、外傷及手術(shù)后均禁用肝素鈉。
理化性質(zhì)    肝素鈉為白色或類白色粉末，無(wú)味，有引濕性，易溶于水，不溶于乙醇、丙酮等有機(jī)溶劑。在水溶液中有強(qiáng)負(fù)電荷，能與一些陽(yáng)離子結(jié)合成分子絡(luò)合物。水溶液在pH值7時(shí)較穩(wěn)定。
肝素鈉的分子結(jié)構(gòu)    肝素鈉是一種含有硫酸基的酸性粘多糖類天然抗凝血物質(zhì)。肝素是分子量大小各異的一簇酸性粘多糖混合物的統(tǒng)稱，具有由六糖或八糖重復(fù)單位構(gòu)成的線形鏈狀分子，分子量在3000到30000之間，平均分子量15000左右。
肝素鈉結(jié)構(gòu)式主要由兩個(gè)結(jié)構(gòu)單位構(gòu)成：
結(jié)構(gòu)單位1是： GlcNHR-6-OSO3-GlcA-GlcNSO3-3,6-2-OSO3-IdoA-2-OSO3-GlcNSO3-6-OSO3。
結(jié)構(gòu)單位2是：IdoA-2-OSO3-GlcNSO3-6-OSO3。
肝素鈉在組織內(nèi)和其它粘多糖一起與蛋白質(zhì)結(jié)合成復(fù)合物，因此肝素制備過程包括肝素蛋白質(zhì)復(fù)合物的提取，解離和肝素的分離純化兩個(gè)步驟。
肝素分子中含有硫酸基與羧基，呈強(qiáng)酸性，為聚陰離子，能與陽(yáng)離子反應(yīng)成鹽。這些陽(yáng)離子包括金屬陽(yáng)離子：Ca2+,Na+,K+,有機(jī)堿的長(zhǎng)鏈吡啶化合物，如十六烷基氯化吡啶(CPC)、番木鱉堿、堿性染料-天青A，陽(yáng)離子表面活性劑（長(zhǎng)鏈季銨鹽）如十六烷基三甲基溴化銨；陽(yáng)離子交換劑和帶正電的蛋白質(zhì)如魚精0蛋白等。肝素結(jié)構(gòu)中的N-硫酸基與抗凝血作用密切相關(guān)，如遭到破壞其抗凝血活性則降低。N-硫酸基對(duì)酸水解敏感，在堿性條件下相當(dāng)穩(wěn)定。肝素分子中游離羥基被酯化，如硫酸化，抗凝活性也下降，乙酰化不影響其抗凝活性。
肝素鈉的分子結(jié)構(gòu)
肝素    肝素是一類黏多糖的硫酸酯。按其相對(duì)分子質(zhì)量，可分成普通肝素和低分子量肝素。普通肝素即肝素鈉，通過離子交換法可制得肝素鈣。肝素鈉具有帶強(qiáng)負(fù)電荷的理化特性，能干擾凝血過程的多個(gè)環(huán)節(jié)，在體內(nèi)、外都有抗凝血作用。主要通過與抗凝血酶Ⅲ結(jié)合，而增強(qiáng)后者對(duì)活化的Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ和Ⅻ凝血因子的抑制作用。其后果涉及阻止血小板凝集和破壞，妨礙凝血激活酶的形成;阻止凝血酶原變?yōu)槟?抑制凝血酶，從而妨礙纖維蛋白原變成纖維蛋白。如硫酸基團(tuán)被水解或被帶強(qiáng)陽(yáng)電荷的魚精蛋白中和后，迅即失去抗凝活性。此外，肝素鈉外用還有抗炎、鎮(zhèn)痛等作用。
肝素鈣的藥理作用與肝素鈉相似，但抗凝血因子Ⅱa作用略強(qiáng)，抗凝血因子 Xa作用較弱。肝素鈣尚有調(diào)血脂、抗炎、抗補(bǔ)體、抗過敏、免疫調(diào)節(jié)等藥理作用。
低相對(duì)分子質(zhì)量肝素制劑，具有抗凝血酶Ⅲ依賴性抗Xa因子活性，對(duì)體內(nèi)、外血栓，動(dòng)、靜脈血栓的形成有抑制作用，能刺激內(nèi)皮細(xì)胞釋放組織因子凝血途徑抑制物和纖溶酶原活化物。其發(fā)揮抗栓作用時(shí)，對(duì)血小板的功能影響較小，故可減少發(fā)生出血并發(fā)癥。
參考資料：上海市執(zhí)業(yè)藥師協(xié)會(huì),上海市中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)組織編寫;張瑤年,李端,王文健 主編。
低分子肝素鈉    低分子肝素鈉為低分子量的硫酸氨基葡聚糖，是一種新型抗凝藥，為各種解聚分組制成的短鏈肝素制劑。具有抗凝、抗血栓、抗炎、抗腫瘤和抑制腎小球系膜細(xì)胞及基質(zhì)增生等作用，目前市場(chǎng)上使用的主要是達(dá)肝素鈉、依諾肝素鈉、那曲肝素鈣，為抗凝血、抗血栓形成藥，呈無(wú)色或淡黃色的澄明液體。
低分子肝素鈉一般指肝素中分子量小于10000的部分。與標(biāo)準(zhǔn)肝素比較，低分子肝素有很強(qiáng)的抗凝血Ⅹa因子的作用;而抗凝Ⅱa因子和抑制凝血酶的作用很弱。故而本品抗血栓作用強(qiáng)而出血并發(fā)癥少。另外低分子肝素鈉還有促纖溶活性，能溶解已形成的新鮮血栓。此類藥物對(duì)血小板聚集的抑制較輕。對(duì)人體有抗血栓形成的作用。在常用劑量下，不引起總的凝血指標(biāo)明顯變化，不延長(zhǎng)出血時(shí)間，血小板減少的可能性也很小，纖維蛋白原結(jié)合亦無(wú)變化。與標(biāo)準(zhǔn)肝素比較，低分子肝素制劑生物利用度增高，半衰期延長(zhǎng)，皮下注射吸收迅速。
低分子肝素鈉具有明顯而持久的抗血栓作用，其抗血栓形成活性強(qiáng)于抗凝血活性。因而在出現(xiàn)抗栓作用的同時(shí)出血的危險(xiǎn)性較小。臨床用于：
① 預(yù)防深部靜脈血栓形成和肺栓塞。
② 治療已形成的急性深部靜脈血栓。
③ 在血液透析或血液濾過時(shí)，防止體外循環(huán)系統(tǒng)中發(fā)生血栓或血液凝固。
④ 低分子肝素鈉適用于預(yù)防和治療外科手術(shù)后的血栓形成。
藥物相互作用    肝素鈉不宜與雙香豆素類、非甾體抗炎藥、雙嘧達(dá)莫、右旋糖酐、皮質(zhì)激素類、利尿酸、尿激酶等合用，可加重出血;與甲硫咪唑、丙基硫氧嘧啶合用有協(xié)同作用;本品與頭孢噻啶、頭孢噻吩、柔紅霉素、阿奇霉素、紅霉素、玻璃酸酶、氨基糖甙類抗生素、多黏菌素B、萬(wàn)古霉素、氫化可的松、氯丙嗪、異丙嗪有配伍禁忌。
注意事項(xiàng)    1，使用肝素鈉過量可致自發(fā)性出血，表現(xiàn)為黏膜出血(血尿、消化道出血)、關(guān)節(jié)積血和傷口出血等，故用藥期間應(yīng)測(cè)定凝血時(shí)間或部分凝血活素時(shí)間(PTT)，凝血時(shí)間>30分鐘或PTT>100秒均表明用藥過量。發(fā)現(xiàn)自發(fā)性出血應(yīng)立即停藥。嚴(yán)重出血可靜注硫酸魚精蛋白注射液中和肝素鈉，注射速度以每分鐘不超過20mg或在10分鐘內(nèi)注射50mg為宜。通常1mg魚精蛋白在體內(nèi)能中和100單位肝素鈉。
2，肌注或皮下注射刺激性較大，應(yīng)選用細(xì)針頭做深部肌肉或皮下脂肪組織內(nèi)注射，肌內(nèi)注射可致局部血腫，應(yīng)酌量加2%鹽酸普魯卡因溶液。
3，禁用于出血性素質(zhì)和伴有血液凝固延緩的各種疾病，慎用于腎功能不全動(dòng)物，孕畜、產(chǎn)后、流產(chǎn)、外傷及手術(shù)后動(dòng)物。
4，含肝素鈉的血液不能用作同類凝集、補(bǔ)體和紅細(xì)胞脆性試驗(yàn)。
5，與碳酸氫鈉、乳酸鈉并用，可促進(jìn)肝素鈉抗凝血作用。
肝素鈣    肝素鈣作用與用途與肝素鈉相同。由于肝素最終是以鈣鹽形式在體內(nèi)發(fā)揮作用，故鈣鹽制劑更適合于人的生理特性。加之其抗腎素活性和抗醛固酮活性較肝素鈉強(qiáng)，又基本上克服了肝素鈉皮下注射易引起出血、淤斑、局部疼痛等副作用，本品將作為肝素鈉新型替代制劑。用法與用量基本同肝素鈉。大劑量療法用于急性肺栓塞、急性血凝異常增高等治療，每日3萬(wàn)U靜滴，以5%葡萄糖生理鹽水或林格液稀釋，皮下注射，每次8000～1萬(wàn)U，每8小時(shí) 1次。中劑量療法用于彌散性血管內(nèi)凝血或血栓栓塞性疾病，每日2萬(wàn)U左右，靜注或皮下注射，每8～12小時(shí)1次。以上兩種療法，需檢測(cè)凝血時(shí)間，以確定肝素鈣的劑量與給藥次數(shù)。小劑量療法用于冠心病、不穩(wěn)性心絞痛、高脂血癥及糾正高凝狀態(tài)，每日量5000～1萬(wàn)U，皮下注射，每 12小時(shí)或24小時(shí)5000U，或每日7500U。不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)同肝素鈉。注射劑每支1ml含 5000U(40mg)、7500U(60mg)、1 萬(wàn)U(80mg)。遮光，涼處保存。
化學(xué)性質(zhì)     白色或灰棕色無(wú)定性粉末，無(wú)臭，無(wú)味，有吸濕性。比旋光度[α]25D+47°(1.5%，水)，易溶于水，不溶于乙醇、乙醚、丙酮和苯等有機(jī)溶劑。 LD50(大鼠，靜脈)354mg/kg。
用途     生化研究，用于防止凝血酶原轉(zhuǎn)變成凝血酶，有抗血栓塞作用。
用途     用于延緩和阻止血液凝固
用途     肝素鈉是從豬小腸粘膜中提取的粘多糖類生化藥品具有較強(qiáng)的抗凝活性。Mclcan 在研究凝血機(jī)制時(shí)從狗的肝臟組織中發(fā)現(xiàn)了這種股性粘多糖物質(zhì)肝素。Brinkous 等證明了肝素具有抗凝血活性， 在肝素第次作為臨床應(yīng)用的抗凝血?jiǎng)┲螅?受到了世界各國(guó)的重視，肝素具有較強(qiáng)的抗凝作用，是防治深層靜脈血栓形成等血栓疾病的首選藥物， 用于臨床雖有60 余年的歷史，但到目前為止還沒有種能夠完全代替它的產(chǎn)品， 所以它仍然是目前最重要的抗凝血和抗血栓生化藥物之。在醫(yī)藥上有廣泛的用途，用于治療急性心肌梗塞、病素性肝炎，與核糖核酸合用可增加對(duì)乙型肝炎的療效，配合化療，有利于防止血栓形成，在降血脂和增進(jìn)人體免疫功能方面也有一定作用。 低分子量肝素鈉具有抗凝血因子Xa活性，藥效學(xué)研究表明低分子量肝素鈉對(duì)體內(nèi)、外血栓、動(dòng)靜脈血栓的形成有抑制作用，而對(duì)凝血和纖溶系統(tǒng)影響小，產(chǎn)生抗血栓作用時(shí)，出血可能性小。普通肝素是含多種氨基葡聚糖苷的混合物，在體內(nèi)外均能延緩或阻止血液凝固。其抗凝機(jī)理復(fù)雜，對(duì)凝血的各個(gè)環(huán)節(jié)均有作用。包括抑制凝血酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槟?；抑制凝血酶活性；妨礙纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白；防止血小板聚集和破壞。肝素尚可降低血脂，降低LDL和VLDL，升高HDL，改變血液黏滯度，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化，促進(jìn)血液流動(dòng)，改善冠狀動(dòng)脈循環(huán)等作用。
生產(chǎn)方法     豬、羊、牛等動(dòng)物的腸黏膜經(jīng)抽取精制而成。