洛伐他汀抑制大鼠原代神經(jīng)元中 FTDP-17 突變和岡田酸誘導(dǎo)引起的異常 tau 磷酸化。

他汀類藥物是一類降低膽固醇的藥物，已被建議用于治療神經(jīng)退行性疾病，包括阿爾茨海默病 （AD）。我們最近的研究揭示了洛伐他汀 （LOV） 對 N-甲基-d-天冬氨酸 （NMDA） 興奮性毒性的神經(jīng)元保護作用。然而，他汀類藥物的神經(jīng)保護機制尚不清楚。
方法和結(jié)果：
在這里，我們證明 LOV 抑制了額顳葉癡呆和帕金森病的異常 tau 磷酸化，這些磷酸化與 17 號染色體 （FTDP-17） 突變和岡田酸 （OA） 誘導(dǎo)有關(guān)。LOV 的保護作用發(fā)生在 tau 蛋白的多個病理部位，包括 Tyr181 、 Tyr231 、 Ser202/Tyr205、 Tyr212/Ser214 和 Ser396/Ser404。進一步分析表明，LOV 抑制作用的潛在機制來自兩個方面，激活 OA 抑制的蛋白磷酸酶 2A （PP2A） 活性和減弱 OA 誘導(dǎo)的 tau 激酶 CDK5/P25 和 CDK2/4 活性，而不是糖原合成酶激酶 3β （GSK3β）。
結(jié)論：
這些發(fā)現(xiàn)為 LOV 介導(dǎo)的神經(jīng)保護作用的分子機制提供了新的見解，并為其在 AD 中的治療應(yīng)用提供了實驗證據(jù)。

洛伐他汀預(yù)防苯妥英誘導(dǎo)的小鼠牙齦過度生長。

藥物誘導(dǎo)的牙齦過度生長是由抗癲癇藥物苯妥英鈉、鈣通道阻滯劑和環(huán)孢素引起的。這些藥物誘導(dǎo)的牙齦過度生長病變的特征不同。
方法和結(jié)果：
我們評估小鼠模型模擬人類苯妥英誘導(dǎo)的牙齦過度生長的能力，并評估藥物阻止其發(fā)展的能力。選擇洛伐他汀是基于先前對人牙齦成纖維細(xì)胞中 CCN2 產(chǎn)生的組織特異性調(diào)節(jié)的分析以及 CCN2 在促進纖維化和上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化中的已知作用。數(shù)據(jù)表明，根據(jù)肉眼組織觀察和組織切片的組織形態(tài)學(xué)，苯妥英處理的小鼠發(fā)生前牙齦組織過度生長。上皮可塑性和纖維化的分子標(biāo)志物受牙齦上皮組織和結(jié)締組織中的苯妥英調(diào)節(jié)，類似于在人類中觀察到的。洛伐他汀減弱苯妥英處理小鼠的上皮牙齦組織生長，并改變上皮到間充質(zhì)轉(zhuǎn)化標(biāo)志物的表達(dá)。數(shù)據(jù)表明，苯妥英誘導(dǎo)的小鼠牙齦過度生長模擬了人類牙齦過度生長的分子方面，并且洛伐他汀使所研究的組織形態(tài)和分子標(biāo)志物的表達(dá)正?；?。數(shù)據(jù)與苯妥英誘導(dǎo)的人牙齦過度生長的體內(nèi)特征和培養(yǎng)的人牙齦上皮細(xì)胞和結(jié)締組織細(xì)胞的體外特征一致。
結(jié)論：
研究結(jié)果表明，他汀類藥物可能有助于預(yù)防或減輕苯妥英誘導(dǎo)的人類牙齦過度生長，但需要特定的人體研究。

洛伐他汀抑制糖尿病大鼠腎小球和培養(yǎng)的大鼠系膜細(xì)胞中轉(zhuǎn)化生長因子-β1 的表達(dá)。

糖尿病腎病是終末期腎病的主要原因，其特征是細(xì)胞外基質(zhì) （ECM） 蛋白在腎小球中過度沉積。轉(zhuǎn)化生長因子-β （TGF-β） 是糖尿病腎病中 ECM 蛋白過度積累的主要介質(zhì)，通過上調(diào)編碼 ECM 蛋白的基因以及下調(diào) ECM 降解酶的基因。已經(jīng)表明，洛伐他汀是 3-羥基 3-甲基戊二酰輔酶 A 還原酶的抑制劑，可延緩不同模型實驗性腎病的發(fā)生和進展。
方法和結(jié)果：
為評價洛伐他汀對糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展的影響，對鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠進行了 12 個月的研究。在未經(jīng)治療的糖尿病大鼠中，與僅用檸檬酸鹽緩沖液治療的正常對照大鼠相比，血糖、尿白蛋白排泄、腎重、腎小球體積和腎小球中 TGF-β1 mRNA 表達(dá)顯著增加。盡管血糖水平高，但糖尿病大鼠用洛伐他汀治療可顯著抑制尿白蛋白排泄、腎重、腎小球體積和 TGF-β1 mRNA 表達(dá)的增加。為了闡明洛伐他汀對腎臟影響的機制，在對照 （5.5 mM） 或高 （30 mM） 葡萄糖下用單獨使用洛伐他汀、單獨使用甲羥戊酸鈉或兩者培養(yǎng)大鼠系膜細(xì)胞。在高血糖下，TGF-β1 和纖連蛋白 mRNA 和蛋白上調(diào)。洛伐他汀 （10 μ/M） 抑制了這些高葡萄糖誘導(dǎo)的變化，甲羥戊酸鈉 （100 μM） 幾乎完全恢復(fù)。
結(jié)論：
這些結(jié)果表明，洛伐他汀具有獨立于降膽固醇作用的直接細(xì)胞效應(yīng)，并至少部分通過抑制腎小球 TGF-β1 的表達(dá)來延緩糖尿病腎病的發(fā)生和進展。

洛伐他汀生產(chǎn)：從分子基礎(chǔ)到工業(yè)過程優(yōu)化。

洛伐他汀由絲狀真菌產(chǎn)生的次生代謝物組成，是治療高膽固醇血癥最常用的藥物，因為洛伐他汀是 HMG-CoA 還原酶的競爭性抑制劑。此外，最近的研究表明洛伐他汀的幾個重要應(yīng)用，包括抗菌劑和癌癥和骨骼疾病的治療。關(guān)于洛伐他汀生物合成途徑的研究還表明，洛伐他汀是使用乙酸鹽和丙二酰輔酶 A 作為底物通過雙鏈反應(yīng)合成的。眾所周知，生物合成途徑中涉及兩種關(guān)鍵酶，稱為聚酮合酶 （PKS）。這些酶的特征是多功能酶，由真菌基因組上成簇組織的特定基因編碼。由于洛伐他汀是一種次生代謝物，因此洛伐他汀生物合成的培養(yǎng)過程優(yōu)化包括氮限制和不可發(fā)酵的碳源，如乳糖和甘油。此外，還描述了溫度、pH 值、攪拌/曝氣以及顆粒和接種物大小對洛伐他汀生產(chǎn)的影響。盡管已經(jīng)發(fā)表了許多涵蓋洛伐他汀生產(chǎn)不同方面的綜述，但本綜述首次帶來了有關(guān)洛伐他汀生產(chǎn)、檢測和定量、菌株篩選和培養(yǎng)過程優(yōu)化的完整信息。此外，本綜述涵蓋了專利數(shù)據(jù)庫中提供的所有信息，涵蓋了洛伐他汀生物生產(chǎn)過程中每個受保護的方面。