成份

達(dá)比加群酯

化學(xué)名稱：β-丙氨酸,N-[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亞氨基甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]-N-2-嘧啶-,乙酯,甲磺酸鹽

分子式：C34H41N7O5CH4O3S

分子量：723.86（甲磺酸鹽）627.75（游離物）

性狀：

本品為膠囊劑，內(nèi)容物為黃色顆粒。

適應(yīng)癥：

預(yù)防存在以下一個(gè)或多個(gè)危險(xiǎn)因素的成人非瓣性房顫患者的卒中和全身性栓塞（SEE）：

·先前曾有卒中、短暫性腦缺血發(fā)作或全身性栓塞

·左心室射血分?jǐn)?shù)<40%

·伴有癥狀的心力衰竭，紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)>=2級(jí)

·年齡>=75歲

·年齡>=65歲，且伴有以下任一疾?。禾悄虿?、冠心病或高血壓

規(guī)格：

（1）110mg（以達(dá)比加群酯計(jì)）和（2）150mg（以達(dá)比加群酯計(jì)）

適應(yīng)癥

預(yù)防存在以下一個(gè)或多個(gè)危險(xiǎn)因素的成人非瓣性房顫患者的卒中和全身性栓塞（SEE）：

·先前曾有卒中、短暫性腦缺血發(fā)作或全身性栓塞

·左心室射血分?jǐn)?shù)<40%

·伴有癥狀的心力衰竭，紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)≥2級(jí)

·年齡≥75歲

·年齡≥65歲，且伴有以下任一疾?。禾悄虿?、冠心病或高血壓

用法用量

1) 在開(kāi)始本品治療前應(yīng)通過(guò)計(jì)算肌酐清除率對(duì)腎功能進(jìn)行評(píng)估，并以此排除重度腎功能受損的患者（即CrCL < 30 mL/min）。用一大杯水送服，餐時(shí)或餐后服用均可。請(qǐng)勿打開(kāi)膠囊。

2) 成人的推薦劑量為每日口服300mg，即每次1粒150mg的膠囊，每日兩次。

3) 存在高出血風(fēng)險(xiǎn)的患者，推薦劑量為每日口服220mg，即每次1粒110mg的膠囊，每日兩次。

特殊人群

（1）存在出血風(fēng)險(xiǎn)的患者

下面列出了增加出血風(fēng)險(xiǎn)的因素：如，年齡≥75歲，中度腎功能不全[肌酐清除率（CrCL）30～50 ml/min]，或接受強(qiáng)效P-糖蛋白（P-gp）抑制劑聯(lián)合治療（參見(jiàn)【藥代動(dòng)力學(xué)】中的特殊人群），抗血小板藥物聯(lián)合治療或之前曾發(fā)生胃腸道出血（參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）等。對(duì)于存在上述一種或多種風(fēng)險(xiǎn)因素的患者，醫(yī)生可考慮將患者的每日劑量減少為220mg，即每次1粒110mg的膠囊，每日兩次。

（2）腎功能不全患者

在開(kāi)始本品治療前應(yīng)通過(guò)計(jì)算肌酐清除率對(duì)腎功能進(jìn)行評(píng)估，并以此排除重度腎功能不全的患者（即CrCL<30 ml/min）中用藥；尚無(wú)數(shù)據(jù)支持在重度腎功能受損患者（CrCL < 30 mL/min）中用藥；不推薦在這些人群中給予本品治療（參見(jiàn)【禁忌】）。

輕、中度腎功能不全患者無(wú)需調(diào)整劑量，對(duì)于中度腎功能不全者（肌酐清除率為30～50 ml/min），應(yīng)當(dāng)每年至少進(jìn)行一次腎功能評(píng)估。在治療過(guò)程中，當(dāng)存在腎功能可能出現(xiàn)下降或惡化的臨床狀況時(shí)（如血容量不足、脫水，以及有一些特定的合并用藥），應(yīng)當(dāng)對(duì)腎功能進(jìn)行評(píng)估。

達(dá)比加群可經(jīng)透析清除；臨床試驗(yàn)中的該方法應(yīng)用于臨床的經(jīng)驗(yàn)有限。

（3）老年患者

80歲及以上年齡的患者治療劑量為每日220mg，即每次1粒110mg的膠囊，每日兩次。

在老年人中開(kāi)展的藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，年齡相關(guān)的腎功能下降的患者中，藥物暴露會(huì)增加。

由于腎功能損傷在老年患者（>75歲）中很常見(jiàn)，在開(kāi)始本品治療前應(yīng)通過(guò)計(jì)算肌酐清除率對(duì)腎功能進(jìn)行評(píng)估，并以此排除重度腎功能不全的患者（即CrCL<30 ml/min）。參見(jiàn)腎功能不全患者的用法用量。

（4）與其他藥物的轉(zhuǎn)換治療

從本品轉(zhuǎn)換為腸道外抗凝治療

從本品轉(zhuǎn)換為腸道外抗凝治療應(yīng)在本品末次給藥12小時(shí)之后進(jìn)行。

從腸道外抗凝治療轉(zhuǎn)換為本品治療

應(yīng)在下一次治療時(shí)間前2小時(shí)內(nèi)服用本品，如果患者正在接受維持治療（如靜脈給予普通肝素），則應(yīng)在停藥時(shí)服用本品。

從維生素K拮抗劑轉(zhuǎn)換為本品治療

應(yīng)停用維生素K拮抗劑。當(dāng)INR（凝血酶原國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值）<2.0時(shí)，可立即給予本品治療。

從本品轉(zhuǎn)換為維生素K拮抗劑治療

應(yīng)當(dāng)根據(jù)患者的肌酐清除率決定何時(shí)開(kāi)始維生素K拮抗劑(VKA)治療：

·當(dāng)CrCL≥50ml/min時(shí)，在達(dá)比加群酯停藥前3天開(kāi)始給予VKA治療；

·當(dāng)30ml/min≤CrCL<50ml/min時(shí)，在達(dá)比加群酯停藥前2天給予VKA治療。

（5）其他

心臟復(fù)律：心臟復(fù)律過(guò)程中，可維持本品治療。

遺漏服藥：若距下次用藥時(shí)間大于6小時(shí)，仍能服用本品漏服的劑量。如果距下次用藥不足6小時(shí)，則應(yīng)忽略漏服的劑量。不可為彌補(bǔ)漏服劑量而使用雙倍劑量的藥物。

不良反應(yīng)

在考察達(dá)比加群酯在房顫患者中預(yù)防卒中和SEE的效果的關(guān)鍵研究中，共計(jì)12,042例患者接受達(dá)比加群酯治療，6,059例患者接受達(dá)比加群酯每次150mg、每日兩次的治療，5,983例患者接受每次110mg、每日兩次的治療。

共有22%接受卒中或SEE預(yù)防的房顫患者（長(zhǎng)期治療時(shí)間最長(zhǎng)達(dá)3年）出現(xiàn)不良反應(yīng)。

最常報(bào)告的不良反應(yīng)是出血，大約16.5%接受卒中和SEE預(yù)防治療的房顫患者發(fā)生不同程度的出血。

雖然臨床試驗(yàn)中發(fā)生頻率很低，但大出血或嚴(yán)重出血仍有可能發(fā)生，任何位置出血有可能導(dǎo)致殘疾、危及生命或致命性結(jié)果。

不良反應(yīng)

表1 為預(yù)防房顫患者血栓栓塞性卒中和SEE研究中所觀察到的不良反應(yīng)，依據(jù)系統(tǒng)器官分類(lèi)（SOC）列出并使用以下慣用發(fā)生頻率定義進(jìn)行分類(lèi)，十分常見(jiàn)（≥1/10），常見(jiàn)（≥1/100，<1/10），偶見(jiàn)（≥1/1,000，<1/100），罕見(jiàn)（≥1/10,000，<1/1,000），十分罕見(jiàn)（<1/10,000），不明確（從現(xiàn)有數(shù)據(jù)無(wú)法估計(jì)）。

表1 RE-LY試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)

SOC/優(yōu)先術(shù)語(yǔ)

達(dá)比加群酯110mg，

每日兩次

達(dá)比加群酯150mg，

每日兩次

治療患者數(shù)量

5,983

6,059

血液和淋巴系統(tǒng)異常

貧血

常見(jiàn)

常見(jiàn)

血紅蛋白減少

偶見(jiàn)

偶見(jiàn)

血小板減少癥

偶見(jiàn)

偶見(jiàn)

紅細(xì)胞壓積減少

罕見(jiàn)

罕見(jiàn)

免疫系統(tǒng)異常

藥物過(guò)敏反應(yīng)

偶見(jiàn)

偶見(jiàn)

皮疹

偶見(jiàn)

偶見(jiàn)

瘙癢

偶見(jiàn)

偶見(jiàn)

蕁麻疹

罕見(jiàn)

罕見(jiàn)

支氣管痙攣

不明確

十分罕見(jiàn)

血管性水腫

罕見(jiàn)

罕見(jiàn)

過(guò)敏反應(yīng)

不明確

不明確

神經(jīng)系統(tǒng)異常

顱內(nèi)出血

偶見(jiàn)

偶見(jiàn)

血管異常

血腫

偶見(jiàn)

偶見(jiàn)

出血

偶見(jiàn)

偶見(jiàn)

呼吸系統(tǒng)、胸部和縱膈異常

鼻出血

常見(jiàn)

常見(jiàn)

咯血

偶見(jiàn)

偶見(jiàn)

胃腸道異常

胃腸道出血

常見(jiàn)

常見(jiàn)

腹痛

常見(jiàn)

常見(jiàn)

腹瀉

常見(jiàn)

常見(jiàn)

消化不良

常見(jiàn)

常見(jiàn)

惡心

常見(jiàn)

常見(jiàn)

直腸出血

偶見(jiàn)

偶見(jiàn)

痔瘡出血

偶見(jiàn)

偶見(jiàn)

胃腸道潰瘍

偶見(jiàn)

偶見(jiàn)

胃食管炎

偶見(jiàn)

偶見(jiàn)

胃食管返流性疾病

偶見(jiàn)

偶見(jiàn)

嘔吐

偶見(jiàn)

偶見(jiàn)

吞咽困難

偶見(jiàn)

偶見(jiàn)

肝膽系統(tǒng)異常

丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高

偶見(jiàn)

偶見(jiàn)

天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高

偶見(jiàn)

偶見(jiàn)

肝功能異常/肝功能檢查

異常

常見(jiàn)

常見(jiàn)

肝酶升高

罕見(jiàn)

罕見(jiàn)

高膽紅素血癥

罕見(jiàn)

罕見(jiàn)

皮膚和皮下組織異常

皮膚出血

偶見(jiàn)

偶見(jiàn)

肌肉骨骼、結(jié)締組織和骨骼異常

關(guān)節(jié)血腫

罕見(jiàn)

罕見(jiàn)

腎臟和泌尿系統(tǒng)異常

泌尿生殖系統(tǒng)出血

偶見(jiàn)

常見(jiàn)

血尿

偶見(jiàn)

偶見(jiàn)

全身性和給藥部位異常

注射部位出血

罕見(jiàn)

罕見(jiàn)

導(dǎo)管部位出血

罕見(jiàn)

罕見(jiàn)

損傷、中毒和手術(shù)并發(fā)癥

切口出血

偶見(jiàn)

偶見(jiàn)

創(chuàng)傷性出血

偶見(jiàn)

偶見(jiàn)

出血

表2 列出了房顫患者血栓栓塞性卒中和SEE預(yù)防的關(guān)鍵研究中分類(lèi)為大出血和任何出血的出血事件。

表2 RE-LY試驗(yàn)中的出血事件數(shù)量及年化事件率（%）

達(dá)比加群酯110mg，每日兩次

達(dá)比加群150mg，每日兩次

華法林

隨機(jī)化受試者

6,015

6,076

6,022

大出血

342（2.87 %）

399（3.32 %）

421（3.57 %）

顱內(nèi)出血

27（0.23 %）

38（0.32 %）

90（0.76 %）

胃腸道出血

134（1.14 %）

186（1.57 %）

125（1.07 %）

致死性出血

23（0.19 %）

28（0.23 %）

39（0.33 %）

小出血

1,566（13.16 %）

1,787（14.85 %）

1,93（16.37 %）

任何出血

1,754（14.74 %）

1,993（16.56 %）

2,166（18.37 %）

滿足以下一項(xiàng)或一項(xiàng)以上標(biāo)準(zhǔn)可稱為大出血：

出血伴有血紅蛋白水平至少下降20g/L，或?qū)е滦栎斞蜓?xì)胞至少達(dá)2個(gè)單位的出血。

在關(guān)鍵部位或器官發(fā)生癥狀性出血：眼內(nèi)、顱內(nèi)、椎管內(nèi)或伴有骨筋膜室綜合征的肌肉內(nèi)出血、腹膜后出血、關(guān)節(jié)內(nèi)出血或心包出血。

滿足以下一項(xiàng)或一項(xiàng)以上標(biāo)準(zhǔn)的大出血被稱為危及生命的出血：

致命性出血、癥狀性顱內(nèi)出血；伴有血紅蛋白至少下降50g/l的出血；需要輸血或血細(xì)胞至少達(dá)4個(gè)單位的出血，伴有低血壓而需靜脈使用升壓藥的出血；必須外科手術(shù)治療的出血。

與接受華法林治療者相比，隨機(jī)接受達(dá)比加群酯每次110mg、每日兩次的患者，總體粗心、危及生命的出血和顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)呈顯著下降（P<0.05）。與華法林相比，隨機(jī)接受達(dá)比加群酯每次110mg、每日兩次的受試者的大出血風(fēng)險(xiǎn)顯著降低（危險(xiǎn)比0.80,[P=0.0026]）。與華法林相比，隨機(jī)接受達(dá)比加群酯每次150mg、每日兩次的受試者的胃腸道大出血風(fēng)險(xiǎn)顯著增加（危險(xiǎn)比1.47,[p=0.0008]），這種情況主要出現(xiàn)在≥75歲的患者中。

各亞組（如：腎功能損害、年齡、抗血小板藥物或P-gp抑制劑等聯(lián)合用藥）均表現(xiàn)出達(dá)比加群與華法林相比在預(yù)防卒中和SEE的方面的益處，以及顱內(nèi)出血（ICH）風(fēng)險(xiǎn)的下降。在使用抗凝血藥治療時(shí)大出血風(fēng)險(xiǎn)增加的特定患者亞組中，達(dá)比加群的過(guò)高出血風(fēng)險(xiǎn)是由胃腸道出血導(dǎo)致，一般出現(xiàn)在達(dá)比加群酯治療開(kāi)始后的前3～6個(gè)月。

心肌梗死

在RE-LY研究中，達(dá)比加群酯的年心肌梗死年化事件率為0.82%（達(dá)比加群酯110mg、每日兩次）和0.81%（達(dá)比加群酯150mg、每日兩次），華法林為0.64%（參見(jiàn)【臨床試驗(yàn)】）。

禁忌

·已知對(duì)活性成分或本品任一輔料過(guò)敏者。

·重度腎功能不全（CrCL<30ml/min）患者（參見(jiàn)【用法用量】）。

·臨床上顯著的活動(dòng)性出血。

·有大出血顯著風(fēng)險(xiǎn)的疾病或狀況，如當(dāng)前或近期消化道潰瘍，高出血風(fēng)險(xiǎn)的惡性贅生物，近期腦或脊髓損傷，近期腦、脊髓或眼部手術(shù)，近期顱內(nèi)出血，已知或可疑的食道靜脈曲張，動(dòng)靜脈畸形，血管動(dòng)脈瘤或主要脊柱內(nèi)或腦內(nèi)血管異常。

·聯(lián)合應(yīng)用任何其他抗凝藥物，如普通肝素（UFH），低分子肝素（依諾肝素、達(dá)肝素等），肝素衍生物（磺達(dá)肝葵鈉等），口服抗凝藥（華法林、利伐沙班、阿哌沙班等），除非在由該種治療換至本品或反之（參見(jiàn)【用法用量】），以及UFH用于維持中心靜脈或動(dòng)脈置管通暢的必要?jiǎng)┝浚▍⒁?jiàn)【藥物相互作用】）的這些情況下。

·有預(yù)期會(huì)影響存活時(shí)間的肝功能不全或肝病。

·聯(lián)合使用環(huán)孢菌素、全身性酮康唑、伊曲康唑、他克莫司和決奈達(dá)?。▍⒁?jiàn)【藥物相互作用】）。

·機(jī)械人工瓣膜（參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）。

注意事項(xiàng)

肝功能不全

房顫相關(guān)性卒中和SEE預(yù)防的臨床試驗(yàn)中排除了肝酶增高≥2ULN（正常值上限）的患者。對(duì)這一患者亞組無(wú)治療經(jīng)驗(yàn)，所以不推薦該人群使用本品。

出血風(fēng)險(xiǎn)

與其他所有抗凝藥物一樣，出血風(fēng)險(xiǎn)增高時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎使用達(dá)比加群酯。在接受達(dá)比加群酯治療的過(guò)程中，任何部位都可能發(fā)生出血。如果出現(xiàn)難以解釋的血紅蛋白和/或紅細(xì)胞壓積的下降，應(yīng)注意尋找出血部位。

以下因素與達(dá)比加群血藥濃度增高有關(guān)：腎功能下降（CrCL 30～50ml/min）、年齡≥75歲、低體重<50kg或聯(lián)合使用強(qiáng)效P-gp抑制劑（如：胺碘酮、奎尼丁或維拉帕米）（參見(jiàn)【用法用量】、【藥物相互作用】和【藥代動(dòng)力學(xué)】。）

在一項(xiàng)預(yù)防非瓣膜性房顫成人患者的卒中和SEE研究中，達(dá)比加群與胃腸道（GI）大出血發(fā)生率較高相關(guān)，達(dá)比加群酯150mg每日兩次給藥后，大出血發(fā)生率出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的增加，這種風(fēng)險(xiǎn)增加出現(xiàn)于老年患者（≥75歲）中。使用乙酰水楊酸（ASA）、氯吡格雷或非甾體抗炎藥（NSAID）及存在食管炎、胃炎或需要使用質(zhì)子泵抑制劑（PPI）或組胺2（H2）-阻滯劑治療的胃食管反流會(huì)增加胃腸道出血的風(fēng)險(xiǎn)。在這些房顫患者中，應(yīng)考慮達(dá)比加群酯的劑量為每日220mg，即服用1粒110mg膠囊，每日兩次（參見(jiàn)【用法用量】）?？煽紤]使用PPI預(yù)防GI出血。

聯(lián)合應(yīng)用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）或選擇性5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）的患者，出血風(fēng)險(xiǎn)可能增加（參見(jiàn)【藥物相互作用】）。

建議在整個(gè)治療期內(nèi)進(jìn)行密切臨床監(jiān)測(cè)（監(jiān)測(cè)出血或貧血的體征），尤其是當(dāng)存在合并危險(xiǎn)因素時(shí)（參見(jiàn)【藥理毒理】）。

表3 總結(jié)了可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)的因素。請(qǐng)同時(shí)參見(jiàn)【禁忌】中的禁忌癥。

表3 可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)的因素

藥效學(xué)和動(dòng)力學(xué)因素

年齡≥75歲

增加達(dá)比加群血藥濃度的因素

主要：

· 中度腎功能受損（30～50 ml/min CrCL）

· 聯(lián)合使用P-gp抑制劑（一些P-gp抑制劑為禁忌，參見(jiàn)【禁忌】和【藥物相互作用】）

次要：

· 低體重（<50 kg）

藥效學(xué)相互作用

· ASA

· NSAID

· 氯吡格雷

· SSRIs或SNRIs

· 其他可能減弱止血功能的藥物

有特殊出血風(fēng)險(xiǎn)的疾病/操作

· 先天性或獲得性凝血功能異常

· 血小板減少或功能性血小板缺陷

· 近期活檢或大創(chuàng)傷

· 細(xì)菌性心內(nèi)膜炎

· 食管炎、胃炎或胃食管反流

當(dāng)存在顯著增大出血風(fēng)險(xiǎn)的病變、狀況、操作和/或藥物治療（例如NSAIDs，抗血小板藥物，SSRIs和SNRIs，參見(jiàn)【藥物相互作用】）時(shí)，需謹(jǐn)慎地進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)獲益評(píng)估。本品僅用于獲益大于出血風(fēng)險(xiǎn)時(shí)。

本品不需要常規(guī)抗凝監(jiān)測(cè)。但是，達(dá)比加群相關(guān)抗凝作用檢測(cè)可能有助于避免在其他危險(xiǎn)因素存在時(shí)達(dá)比加群的過(guò)高暴露。服用本品的患者的INR檢測(cè)是不可靠的，可能會(huì)有INR升高的假陽(yáng)性報(bào)告。因此不應(yīng)進(jìn)行INR檢測(cè)。稀釋凝血酶時(shí)間（dTT），蛇靜脈酶凝結(jié)時(shí)間（ECT）和活化部分凝血活酶時(shí)間（aPTT）可能提供有效的信息，但這些檢查未標(biāo)準(zhǔn)化，解釋結(jié)果時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎（參見(jiàn)【藥理毒理】）

表4 顯示了可能提示出血風(fēng)險(xiǎn)增高的抗凝檢測(cè)指標(biāo)的下限

表4 可能提示出血風(fēng)險(xiǎn)增高的抗凝檢測(cè)指標(biāo)的下限

檢測(cè)指標(biāo)（下限值）

dTT [ng/ml]

>200

ECT [正常上限的x倍]

>3

aPTT [正常上限的x倍]

>2

INR

不應(yīng)進(jìn)行

（參見(jiàn)【藥理毒理】）

發(fā)生急性腎功能衰竭的患者應(yīng)停用本品（參見(jiàn)【禁忌】）。

體重<50kg的患者中數(shù)據(jù)有限（參見(jiàn)【藥代動(dòng)力學(xué)】）。

如發(fā)生嚴(yán)重出血，應(yīng)停止治療，并調(diào)查出血來(lái)源（參見(jiàn)【藥物過(guò)量】）。

可能導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加的藥物不應(yīng)與本品聯(lián)合給予，或應(yīng)謹(jǐn)慎給予（參見(jiàn)【藥物相互作用】）。

急性缺血性卒中治療中溶栓藥物的使用

急性缺血性卒中的治療時(shí)，如果患者的dTT、ECT或aPTT未超過(guò)當(dāng)?shù)貐⒖贾档恼Ｉ舷蓿煽紤]使用溶栓藥物。

與P-gp誘導(dǎo)物的相互作用

預(yù)計(jì)本品與P-gp誘導(dǎo)物（如：利福平、貫葉連翹（金絲桃）、卡馬西平、或苯妥英等）聯(lián)合使用會(huì)降低達(dá)比加群血藥濃度，因此應(yīng)該避免聯(lián)合使用（參見(jiàn)【藥物相互作用】和【藥代動(dòng)力學(xué)】）。

手術(shù)和操作

手術(shù)或有創(chuàng)操作會(huì)增加使用達(dá)比加群酯患者的出血風(fēng)險(xiǎn)。因此，接受外科手術(shù)時(shí)可能需暫時(shí)停用達(dá)比加群酯。

當(dāng)因?yàn)椴僮鞫鴷簳r(shí)使用本品治療時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎，并進(jìn)行抗凝監(jiān)測(cè)。腎功能不全患者的達(dá)比加群清除可能需要花費(fèi)較長(zhǎng)時(shí)間（參見(jiàn)【藥代動(dòng)力學(xué)】）。在任何操作之前必須考慮到這一點(diǎn)。在這類(lèi)情況下，凝血檢查（參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】和【藥理毒理】）可能有助于測(cè)定止血功能是否仍然受損。

手術(shù)前

表5 總結(jié)了有創(chuàng)或手術(shù)操作前停藥標(biāo)準(zhǔn)。

表5 有創(chuàng)或手術(shù)操作前停藥標(biāo)準(zhǔn)

腎功能

（CrCL,ml/min）

半衰期估計(jì)值（小時(shí)）

擇期手術(shù)前停用達(dá)比加群

出血風(fēng)險(xiǎn)高或大手術(shù)

標(biāo)準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)

≥80

～13

2天前

24小時(shí)前

>50～<80

～15

2～3天前

1～2天前

>30～<50

～18

4天前

2～3天前

（>48小時(shí))

如需進(jìn)行緊急操作，應(yīng)暫時(shí)停用達(dá)比加群酯。在可能的情況下應(yīng)延遲手術(shù)/操作至末次給藥后至少12小時(shí)。如果不能推遲手術(shù)，可能會(huì)存在出血風(fēng)險(xiǎn)增加。應(yīng)就出血風(fēng)險(xiǎn)與操作的緊迫性進(jìn)行權(quán)衡（心臟復(fù)律請(qǐng)參見(jiàn)【用法用量】）。

椎管內(nèi)麻醉/硬膜外麻醉/腰椎穿刺

椎管內(nèi)麻醉等操作可能需要徹底止血。

外傷或反復(fù)穿刺以及硬膜外導(dǎo)管使用時(shí)間延長(zhǎng)可能增加椎管或硬膜外血腫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。在拔除導(dǎo)管后，應(yīng)至少間隔2小時(shí)方可給予首劑達(dá)比加群酯。需要密切監(jiān)測(cè)這些患者的神經(jīng)系統(tǒng)那個(gè)體征和椎管或硬膜外血腫癥狀。

出血風(fēng)險(xiǎn)增加的手術(shù)后患者

有出血風(fēng)險(xiǎn)的患者或有過(guò)量暴露風(fēng)險(xiǎn)的患者，尤其是中度腎功能不全的患者（CrCL 30～50ml/min），治療時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎（參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】和【藥理毒理】）。應(yīng)在完全止血后重新治療。

高手術(shù)死亡風(fēng)險(xiǎn)和存在血栓栓塞事件的內(nèi)在危險(xiǎn)因素的患者

這些患者使用達(dá)比加群的有效性和安全性數(shù)據(jù)有限，因此，他們?cè)谑褂帽酒窌r(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。

心肌梗死

在III期研究RE-LY（參見(jiàn)【臨床試驗(yàn)】中），達(dá)比加群酯110mg每日兩次，達(dá)比加群酯150mg每日兩次和華法林、心肌梗死（MI）的總體年化事件率分別為0.82%、0.81%和0.64%。在以下亞組中：既往曾有心肌梗死的患者，年齡≥65歲且伴有糖尿病或冠脈疾病的患者，左心室射血分?jǐn)?shù)<40%的患者和中度腎功能不全的患者，MI的風(fēng)險(xiǎn)較高（與治療藥物無(wú)關(guān)）；各組間無(wú)差異。此外，聯(lián)合服用ASA+氯吡格雷或僅氯吡格雷的患者，也觀察到了較高的心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)。

著色劑

本品硬膠囊包含著色劑日落黃（E110），可能引起過(guò)敏反應(yīng)。

對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響

對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響尚未進(jìn)行研究。

v 孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠

尚無(wú)關(guān)于妊娠女性暴露于本品的充分?jǐn)?shù)據(jù)。

動(dòng)物研究已表明有生殖毒性（參見(jiàn)【藥理毒理】中的毒理研究）。是否存在對(duì)人類(lèi)的潛在風(fēng)險(xiǎn)未知。

除非確定必需，否則妊娠女性不應(yīng)接受本品治療。

哺乳

尚無(wú)達(dá)比加群對(duì)哺乳期嬰兒影響的臨床數(shù)據(jù)。使用本品治療期間應(yīng)停止哺乳。

生育

尚無(wú)人體試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

在動(dòng)物研究中，對(duì)雌性動(dòng)物生育力的影響表現(xiàn)為70mg/kg（比患者血漿暴露水平高5倍的水平）時(shí)著床數(shù)下降和著床前損失增加。未觀察到雌性動(dòng)物生育力有其他影響。對(duì)雄性動(dòng)物生育力沒(méi)有影響。在對(duì)母體有毒性的劑量下（比患者血漿暴露水平高5～10倍的水平），觀察到大鼠和家兔胎仔體重和胚胎胎仔存活能力下降，而且胎仔變異性增加。在出生前和出生后研究中，在對(duì)母體有毒性的劑量水平下（比患者血漿暴露水平高4倍的水平），觀察到胎仔死亡率增加。

v 兒童用藥

在本品下述適應(yīng)癥中沒(méi)有兒童人群相關(guān)應(yīng)用；非瓣膜性房顫患者的卒中和SEE預(yù)防。

由于缺乏18歲以下患者使用本品的安全性和有效性數(shù)據(jù)，所以不推薦本品用于18歲以下患者。

v 老年用藥

80歲及以上年齡的患者治療劑量為每日220mg，即每次1粒110mg的膠囊，每日兩次。

參見(jiàn)用法用量項(xiàng)下的特殊人群。

v 藥物相互作用

抗凝血藥和抗血小板聚集藥

以下與本品聯(lián)合使用時(shí)可能會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)的治療缺乏經(jīng)驗(yàn)或經(jīng)驗(yàn)有限；抗凝藥物如普通肝素（UFH）、低分子肝素（LMWH）、和肝素衍生物（磺達(dá)肝葵鈉、地西盧定）、溶栓藥物、維生素K拮抗劑、利伐沙班或其他口服抗凝藥（參見(jiàn)【禁忌】），以及抗血小板聚集藥物如GPIIb/IIIa受體拮抗劑、噻氯匹定、普拉格雷、替格瑞洛、右旋糖苷、磺吡酮（參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）。

從III期研究RE-LY收集的房顫患者的有限數(shù)據(jù)觀察到，無(wú)論達(dá)比加群酯還是華法林，聯(lián)合使用其他口服或注射用抗凝藥物均增加大出血發(fā)生率約2.5倍，主要存在于從一種抗凝藥物換至另一種的情況（參見(jiàn)【禁忌】和【注意事項(xiàng)】）。

保持中央靜脈或動(dòng)脈導(dǎo)管通暢所需劑量的UFH可使用（參見(jiàn)【禁忌】）。

從III期研究RE-LY收集的房顫患者的數(shù)據(jù)（參見(jiàn)【臨床試驗(yàn)】）觀察到，無(wú)論達(dá)比加群酯還是華法林，聯(lián)合使用抗血小板藥物ASA或氯吡格雷均可導(dǎo)致大出血發(fā)生率加倍（參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）。

氯吡格雷：在一項(xiàng)納入健康年輕男性志愿者的臨床I期研究中，與氯吡格雷單藥治療相比，聯(lián)合使用達(dá)比加群酯和氯吡格雷并未導(dǎo)致毛細(xì)血管出血時(shí)間的進(jìn)一步延長(zhǎng)。此外，與兩者的單藥治療相比，在聯(lián)合用藥時(shí)，達(dá)比加群AUCT,ss和Cmax,ss、用于評(píng)估達(dá)比加群效應(yīng)的凝血指標(biāo)，或用于評(píng)估氯吡格雷效應(yīng)的指標(biāo)血小板聚集抑制作用等指標(biāo)基本保持不變。在使用300mg或600mg氯吡格雷負(fù)荷劑量時(shí)，達(dá)比加群AUCτ,ss和Cmax,ss出現(xiàn)30%至40%的增加（參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）（參下面ASA的段落）。

ASA：曾有一項(xiàng)臨床II期研究在房顫患者中考察了達(dá)比加群酯和ASA聯(lián)合使用對(duì)患者出血風(fēng)險(xiǎn)的影響，在此想研究中隨機(jī)聯(lián)合使用ASA?；贚ogistic回歸分析，81mg或325mgASA和達(dá)比加群酯150mg每日兩次聯(lián)合使用，可能會(huì)使出血風(fēng)險(xiǎn)從12%分別增至18%和24%。（參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）。

NSAIDs：用于圍手術(shù)期內(nèi)短期鎮(zhèn)痛治療的NSAIDs與達(dá)比加群酯聯(lián)合給藥，已顯示與出血風(fēng)險(xiǎn)增高無(wú)關(guān)。在RE-LY研究中，長(zhǎng)期使用NSAIDs會(huì)使達(dá)比加群酯和華法林的出血風(fēng)險(xiǎn)增加約50%。因此，由于出血的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是使用消除半衰期>12小時(shí)的NSAIDs時(shí)，建議對(duì)出血的體征進(jìn)行密切觀察（參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）。

LMWH：未對(duì)LMWH（如依諾肝素）和達(dá)比加群酯的聯(lián)合使用進(jìn)行專門(mén)研究。從每日一次40mg依諾肝素皮下給藥3天轉(zhuǎn)為達(dá)比加群酯，依諾肝素最后一次給藥24小時(shí)后的達(dá)比加群暴露量稍微低于達(dá)比加群酯單獨(dú)給藥后（單獨(dú)劑量220mg）。依諾肝素預(yù)治療后給予達(dá)比加群酯后觀察到的抗FXa/FIIa活性高于達(dá)比加群酯單獨(dú)給藥后。這可能是由于依諾肝素治療的后遺作用，被認(rèn)為無(wú)臨床相關(guān)性。依諾肝素預(yù)治療未使其他達(dá)比加群相關(guān)抗凝血檢查產(chǎn)生顯著變化。

達(dá)比加群酯和達(dá)比加群代謝特征相關(guān)的相互作用

達(dá)比加群酯和達(dá)比加群不通過(guò)細(xì)胞色素P450系統(tǒng)代謝，而且對(duì)人細(xì)胞色素P450酶無(wú)體外作用。因此，預(yù)期不會(huì)發(fā)生與達(dá)比加群的藥物相互作用。

轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白相互作用

P-gp抑制劑

達(dá)比加群酯是外流轉(zhuǎn)運(yùn)體P-pg的底物。預(yù)計(jì)與強(qiáng)效P-gp抑制劑（如：胺碘酮、維拉帕米、奎尼丁、酮康唑、決奈達(dá)隆和克拉霉素）的聯(lián)合使用會(huì)導(dǎo)致達(dá)比加群血藥濃度升高。

如果另外沒(méi)有專門(mén)描述，當(dāng)達(dá)比加群與強(qiáng)效P-gp抑制劑聯(lián)合使用時(shí)，要求進(jìn)行密切的臨床監(jiān)測(cè)（監(jiān)測(cè)出血或貧血的體征）。

凝血檢查有助于發(fā)現(xiàn)因達(dá)比加群暴露量增加而導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加的患者（參見(jiàn)【用法用量】、【注意事項(xiàng)】和【藥理毒理】）。

禁止使用環(huán)孢菌素、全身性酮康唑、伊曲康唑、他克莫司和決奈達(dá)隆（參見(jiàn)【禁忌】）。與其他強(qiáng)效P-gp抑制劑（如：胺碘酮、奎尼丁或維拉帕米）聯(lián)合使用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎（參見(jiàn)【用法用量】和【注意事項(xiàng)】）。

酮康唑：酮康唑單次400mg給藥可使達(dá)比加群總體AUC0-∞和Cmax分別增加達(dá)138%和135%，酮康唑400mg每日一次連續(xù)給藥這可使達(dá)比加群總體AUC0-∞和Cmax分別增加達(dá)153%和149%。酮康唑不影響本品達(dá)峰時(shí)間，終末半衰期和平均停留時(shí)間（參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）。禁止本品與全身性酮康唑聯(lián)合使用（參見(jiàn)【禁忌】）。

決奈達(dá)?。寒?dāng)同時(shí)給予本品和決奈達(dá)隆時(shí)，決奈達(dá)隆400mg每日兩次連續(xù)給藥可使達(dá)比加群總體AUC0-∞和Cmax分別增加2.4倍和2.3倍（+136%和125%），決奈達(dá)隆400mg單次給藥可使達(dá)比加群總體AUC0-∞和Cmax分別增加2.1倍和1.9倍（+114%和87%）。達(dá)比加群的終末半衰期和腎臟清除率不受決奈達(dá)隆的影響。當(dāng)服用達(dá)比加群2小時(shí)后單劑量和多劑量給予決奈達(dá)隆，達(dá)比加群AUC0-∞和Cmax分別增加1.3倍和1.6倍。禁忌本品與決奈達(dá)隆聯(lián)合使用。

胺碘酮：當(dāng)本品與單劑600mg胺碘酮口服聯(lián)合使用時(shí)，胺碘酮及其活性代謝產(chǎn)物DEA吸收程度和吸收率基本無(wú)改變。達(dá)比加群的AUC和Cmax則分別增高約60%和50%。相互作用的機(jī)制尚未完全闡明。鑒于胺碘酮的半衰期較長(zhǎng)，在胺碘酮停藥后數(shù)周還存在藥物相互作用的可能性（參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）。當(dāng)達(dá)比加群酯與胺碘酮聯(lián)合使用時(shí)，尤其在發(fā)生出血時(shí)，建議進(jìn)行密切的臨床監(jiān)測(cè)，輕度至中度腎功能不全患者尤其需要進(jìn)行監(jiān)測(cè)。

奎尼丁：奎尼丁200mg每?jī)尚r(shí)給藥一次至總劑量為1000mg，達(dá)比加群酯每日兩次連續(xù)用藥超過(guò)三天。在第三天與奎尼丁聯(lián)用或不聯(lián)用。以上聯(lián)合使用奎尼丁的情況下，達(dá)比加群AUCτ,ss和Cmax,ss分別平均增加53%和56%（參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）。當(dāng)達(dá)比加群酯與奎尼丁聯(lián)合使用時(shí)，尤其在發(fā)生出血時(shí)，建議進(jìn)行密切的臨床監(jiān)測(cè)，對(duì)輕度至中度腎功能不全患者尤其需要進(jìn)行監(jiān)測(cè)。

維拉帕米：當(dāng)達(dá)比加群酯（150mg）與口服維拉帕米聯(lián)合使用時(shí)，達(dá)比加群的Cmax和AUC增高，但其變化幅度因維拉帕米給藥時(shí)間和劑型不同而存在差異（參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）。

在達(dá)比加群酯給藥前一小時(shí)口服給予首劑維拉帕米速釋劑型，達(dá)比加群暴露量出現(xiàn)最大增高（Cmax增高約180%，AUC增加約150%）。給予緩釋劑型（Cmax增高約90%，AUC增加約70%）或維拉帕米多次給藥（Cmax增高約60%，AUC增加約50%），該效應(yīng)則依次下降。

當(dāng)達(dá)比加群酯與維拉帕米聯(lián)合使用時(shí)，尤其在發(fā)生出血時(shí)，建議進(jìn)行密切的臨床監(jiān)測(cè)，對(duì)于輕度至中度腎功能損害患者尤其需要進(jìn)行監(jiān)測(cè)。

在達(dá)比加群酯給藥兩小時(shí)后給予維拉帕米則未觀察到有意義的相互作用（Cmax增高大約10%，AUC增加大約20%）。者可以被解釋為達(dá)比加群在給藥兩小時(shí)后已被完全吸收（參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）。

克拉霉素：當(dāng)健康志愿者聯(lián)合使用克拉霉素500mg每日兩次與達(dá)比加群酯時(shí)，觀察到AUC增加大約19%，Cmax增高大約15%，無(wú)任何臨床安全性問(wèn)題。但是，服用達(dá)比加群的患者聯(lián)合使用克拉霉素時(shí)，不能排除臨床相關(guān)相互作用。因此，當(dāng)達(dá)比加群酯與克拉霉素聯(lián)合使用時(shí)，尤其在發(fā)生出血時(shí)，應(yīng)進(jìn)行密切的監(jiān)測(cè)，對(duì)于輕度至中度腎功能不全患者尤其需要進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。

未對(duì)以下強(qiáng)效P-gp抑制劑進(jìn)行臨床研究，但根據(jù)體外研究結(jié)果，預(yù)計(jì)與酮康唑有相似效果；

伊曲康唑、他克莫司和環(huán)孢菌素，這些藥物禁止與本品同時(shí)使用（參見(jiàn)【禁忌】）。

未獲得泊沙康唑的臨床和體外研究結(jié)果，不建議泊沙康唑與本品聯(lián)合使用。

P-gp誘導(dǎo)物

預(yù)計(jì)與P-gp誘導(dǎo)物（如：利福平、貫葉連翹（金絲桃）、卡馬西平、或苯妥英等）聯(lián)合使用會(huì)降低達(dá)比加群血藥濃度，因此應(yīng)該避免聯(lián)合使用（參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】和【藥代動(dòng)力學(xué)】）。

利福平：在達(dá)比加群酯給藥前給予誘導(dǎo)物利福平600mg每日一次連續(xù)七天，可使達(dá)比加群暴露峰值和暴露總量分別降低65.5%和67%。在利福平停藥后第七天，誘導(dǎo)效應(yīng)減小，從而使得達(dá)比加群暴露量接近參比值。再過(guò)七天之后，未發(fā)現(xiàn)生物利用度出現(xiàn)進(jìn)一步的提高。

影響P-pg的其他藥物

蛋白酶抑制劑（包括利托那韋及其與其他蛋白酶抑制劑的復(fù)方制劑）會(huì)影響P-pg（作為抑制劑或誘導(dǎo)物）。未對(duì)它們進(jìn)行過(guò)研究，因此不建議與本品聯(lián)合使用。

P-pg底物

地高辛：在一項(xiàng)納入24名健康人的研究中，當(dāng)本品與地高辛聯(lián)合使用時(shí)，未觀察到對(duì)地高辛產(chǎn)生影響，也未觀察到達(dá)比加群暴露量產(chǎn)生具有臨床相關(guān)性的改變。

聯(lián)合應(yīng)用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）或選擇性5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)

RE-LY的所有治療組中，SSRIs和SNRIs均增加出血風(fēng)險(xiǎn)。

胃內(nèi)pH值：

泮托拉唑：當(dāng)達(dá)比加群酯與泮托拉唑聯(lián)合使用時(shí)，曾經(jīng)觀察到達(dá)比加群血藥濃度時(shí)間曲線下面積出現(xiàn)大約30%的下降。臨床研究中曾經(jīng)將泮托拉唑和其他質(zhì)子泵抑制劑（PPI）與本品聯(lián)合使用，并未觀察到對(duì)本品療效方面的影響。

雷尼替丁：雷尼替丁與達(dá)比加群酯聯(lián)合使用未對(duì)達(dá)比加群吸收程度產(chǎn)生臨床上相關(guān)性影響。

v 藥物過(guò)量

達(dá)比加群酯超出推薦劑量會(huì)使患者的出血風(fēng)險(xiǎn)增加。

在疑似藥物過(guò)量的情況下，凝血檢查有助于測(cè)定出血風(fēng)險(xiǎn)（參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】和【藥理毒理】）。校準(zhǔn)定量（dTT）檢查或重復(fù)性dTT檢查可預(yù)測(cè)達(dá)到特定達(dá)比加群水平的時(shí)間（參見(jiàn)【藥理毒理】），即使已經(jīng)開(kāi)始進(jìn)行其他措施（如透析）。

如果出現(xiàn)過(guò)度抗凝，可能需要中斷本品治療。尚無(wú)針對(duì)達(dá)比加群的特定解毒劑。如果發(fā)生出血并發(fā)癥，必須終止治療，并查找出血來(lái)源。由于達(dá)比加群主要經(jīng)腎臟途徑排泄，必須維持適度利尿。應(yīng)該在醫(yī)師的指導(dǎo)下采取合適的支持性治療，例如給予外科止血和補(bǔ)充血容量。

可考慮使用活化的凝血酶原復(fù)合濃縮物（如FEIBA）或重組VIIa因子，或凝血因子II、IX或X濃縮物。有一些實(shí)驗(yàn)證據(jù)支持這些藥物逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群抗凝效果的作用，但其在臨床實(shí)踐中的有效性以及血栓栓塞反彈的潛在風(fēng)險(xiǎn)數(shù)據(jù)有限。給予了這些逆轉(zhuǎn)藥物后，抗凝監(jiān)測(cè)可能不可靠，因此進(jìn)行這些檢測(cè)時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。對(duì)于存在血小板減少癥或已經(jīng)使用長(zhǎng)效抗血小板藥物的病例，應(yīng)考慮給予血小板濃縮物。所有對(duì)癥治療應(yīng)根據(jù)醫(yī)生的判斷給予。

如有條件，大出血發(fā)生時(shí)，應(yīng)考慮請(qǐng)抗凝專家會(huì)診。

因其蛋白結(jié)合率較低，達(dá)比加群可經(jīng)透析清除，但在此情況下使用透析治療的臨床經(jīng)驗(yàn)有限（參見(jiàn)【藥代動(dòng)力學(xué)】）。

v 臨床試驗(yàn)

達(dá)比加群臨床療效的證據(jù)源自RE-LY研究（長(zhǎng)期抗凝治療的隨機(jī)評(píng)價(jià)），這是一項(xiàng)在伴有中度至高度卒中和SEE風(fēng)險(xiǎn)的房顫患者中開(kāi)展的達(dá)比加群酯2種設(shè)盲劑量（110mg和150mg每日兩次）與開(kāi)放華法林比較的多中心、多國(guó)、隨機(jī)平行研究。本項(xiàng)研究的主要目的是確定達(dá)比加群酯在減少?gòu)?fù)合終點(diǎn)卒中和SEE方面是否非劣效于華法林。同時(shí)分析其統(tǒng)計(jì)優(yōu)效性。

RE-LY研究中，共有18,113名患者被隨機(jī)分組，平均年齡為71.5歲，CHADS2評(píng)分平均為2.1?；颊呷巳褐杏?4%為男性、70%為白種人、16%為亞洲人。對(duì)于隨機(jī)化分配到華法林組的患者，治療窗（INR 2～3）內(nèi)時(shí)間（TTR）平均百分比為64.4%（中位TTR67%）。

RE-LY研究顯示，達(dá)比加群酯110mg每日使用兩次在預(yù)防房顫患者卒中和SEE方面不劣于華法林、同時(shí)降低顱內(nèi)出血（ICH）、總體出血和大出血風(fēng)險(xiǎn)。與華法林相比，150mg每日使用兩次的劑量，顯著降低缺血性卒中、出血性卒中、血管性死亡、顱內(nèi)出血和總體出血的風(fēng)險(xiǎn)。該劑量的大出血發(fā)生率與華法林相當(dāng)。使用達(dá)比加群酯110mg每日兩次和150mg每日兩次與華法林相比心肌梗死發(fā)生率略增加但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（分別為危險(xiǎn)比1.29；p=0.0929）和危險(xiǎn)比1.27；p=0.1240）。INR監(jiān)測(cè)情況越差，達(dá)比加群酯相比華法林的獲益越明顯。

表7-9列出了總體人群中關(guān)鍵結(jié)果的詳細(xì)信息：

表 7 RE-LY研究期間首次發(fā)生卒中或SEE（主要終點(diǎn)）的分析

達(dá)比加群酯110 mg ，每日兩次

達(dá)比加群酯150 mg，每日兩次

華法林

隨機(jī)化的受試者

6,015

6,076

6,022

卒中和/或SEE

事件數(shù)量（年化事件率(%)）

183（1.54）

134（1.11）

202（1.71）

相對(duì)于華法林的危險(xiǎn)比（95 % CI）

0.90（0.74,1.10）

0.65（0.52,0.81）

優(yōu)效性p值

p=0.2943

p=0.0001

表8 RE-LY研究期間中首次出現(xiàn)缺血性卒中或出血性卒中分析

達(dá)比加群酯110 mg， 每日兩次

達(dá)比加群酯150 mg，每日兩次

華法林

隨機(jī)化受試者人數(shù)

6,015

6,076

6,022

卒中

事件數(shù)量

（年化事件率(%)）

171（1.44）

122（1.01）

186（1.58）

相對(duì)于華法林的危險(xiǎn)比（95 % CI）

0.91（0.74,1.1）

0.6（0.51,0.81）

p-值

0.3828

0.0001

SEE

事件數(shù)量

（年化事件率(%)）

15（0.13）

13（0.11）

21（0.18）

相對(duì)于華法林的危險(xiǎn)比（95 % CI）

0.71（0.37,1.38）

0.61（0.30,1.21）

p-值

0.3099

0.1582

缺血性卒中

事件數(shù)量

（年化事件率(%)）

152（1.28）

103（0.86）

134（1.14）

相對(duì)于華法林的危險(xiǎn)比（95 % CI）

1.13（0.89, 1.42）

0.75（0.58, 0.97）

p-值

0.3139

0.0296

出血性卒中

事件數(shù)量

（年化事件率(%)）

14（0.12）

12（0.10）

45（0.38）

相對(duì)于華法林的危險(xiǎn)比（95 % CI）

0.31（0.17, 0.56）

0.26（0.14, 0.49）

p-值

<0.001

<0.001

表9 RE-LY研究中全因死亡和心血管死亡率方面生存分析

達(dá)比加群酯110 mg， 每日兩次

達(dá)比加群酯150 mg， 每日兩次

華法林

隨機(jī)化受試者人數(shù)

6,015

6,076

6,022

全因死亡

事件數(shù)量

（年化事件率(%)）

446（3.75）

438(3.64）

487（4.13）

相對(duì)于華法林的危險(xiǎn)比（95 % CI）

0.91（0.80, 1.03）

0.88（0.77, 1.00）

p-值

0.1308

0.0517

血管性死亡

事件數(shù)量

（年化事件率(%)）

289（2.43）

274（2.28）

317 (2.69)

相對(duì)于華法林的危險(xiǎn)比（95 % CI）

0.90（0.77, 1.06）

0.85（0.72, 0.99）

p-值

0.2081

0.0430

表10-11列出了相關(guān)亞群中主要有效性和安全性終點(diǎn)的結(jié)果：

在主要終點(diǎn)卒中和SEE方面，所有亞組（即年齡、體重、性別、腎功能、種族等）較華法林組的危險(xiǎn)比均無(wú)明確的差異。

表 10 各亞組卒中/SEE的危險(xiǎn)比和95%CI

終點(diǎn)

達(dá)比加群酯

110 mg每日兩次vs.華法林

達(dá)比加群酯

150 mg每日兩次vs.華法林

年齡（歲）

<65

1.10（0.64, 1.87）

0.51（0.26, 0.98）

65≤且<75

0.87（0.62, 1.20）

0.68（0.47, 0.96）

≥75

0.88（0.66, 1.17）

0.67（0.49, 0.90）

≥80

0.68（0.44, 1.05）

0.65（0.43, 1.00）

CrCL(ml/min)

30≤且<50

0.89（0.61, 1.31）

0.47（0.30, 0.74）

50≤且<80

0.91（0.68, 1.20）

0.65（0.47, 0.88）

≥80

0.83（0.52, 1.32）

0.71（0.44, 1.15）

對(duì)于主要安全性終點(diǎn)大出血，治療效果和年齡之間有相互作用。達(dá)比加群與華法林相比出血的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)隨年齡增加。75歲以上患者的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)最高。聯(lián)合抗血小板藥物ASA或氯吡格雷，均會(huì)導(dǎo)致達(dá)比加群和華法林組大出血事件（MBE）發(fā)生率加倍。治療效果與腎功能和CHADS2評(píng)分亞組無(wú)顯著相互作用。

表11 各亞組大出血的危險(xiǎn)比和95%CI

終點(diǎn)

達(dá)比加群酯

110 mg每日兩次vs.華法林

達(dá)比加群酯

150 mg每日兩次vs.華法林

年齡（歲）

<65

0.33（0.19, 0.59）

0.36（0.21, 0.62）

65≤且<75

0.70（0.56, 0.89）

0.80（0.64, 1.00）

≥75

1.01（0.83, 1.23）

1.18（0.98, 1.43）

≥80

1.12（0.84, 1.49）

1.35（1.03, 1.77）

CrCL（ml/min）

30≤且<50

1.00（0.77, 1.29）

0.94（0.72, 1.21）

50≤且<80

0.76（0.61, 0.93）

0.89（0.73, 1.08）

≥80

0.59（0.43, 0.82）

0.84（0.62, 1.13）

服用ASA

0.85 (0.68, 1.05)

0.92 (0.75, 1.14)

服用氯吡格雷

0.88 (0.56, 1.37)

0.95 (0.62, 1.46)

v 藥理毒理

藥理作用

達(dá)比加群酯作為小分子前體藥物，未顯示有任何藥理學(xué)活性。口服給藥后，達(dá)比加群酯可被迅速吸收，并在血漿和肝臟經(jīng)由酯酶催化水解轉(zhuǎn)化為達(dá)比加群。達(dá)比加群是強(qiáng)效、競(jìng)爭(zhēng)性、可逆性、直接凝血酶抑制劑，也是血漿中的主要活性成分。

由于在凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中，凝血酶（絲氨酸蛋白酶）使纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，抑制凝血酶可預(yù)防血栓形成。達(dá)比加群還可抑制游離凝血酶、與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶和凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集。

基于動(dòng)物的提誒、體外試驗(yàn)顯示：不同血栓形成動(dòng)物模型中已經(jīng)證實(shí)了達(dá)比加群靜脈給藥和達(dá)比加群酯口服給藥后的抗血栓形成療效和抗凝活性。

根據(jù)II期研究結(jié)果，達(dá)比加群血漿濃度和抗凝效果密切相關(guān)。達(dá)比加群可延長(zhǎng)凝血酶時(shí)間（TT）、ECT和aPTT。

校準(zhǔn)稀釋TT（dTT）檢測(cè)提供了達(dá)比加群血漿濃度的估測(cè)，因此可與預(yù)期的達(dá)比加群血漿濃度進(jìn)行對(duì)比。

ECT可提供直接凝血酶抑制劑活性的直接測(cè)量。

aPTT檢查已獲廣泛應(yīng)用，并且能夠提供達(dá)比加群治療所產(chǎn)生的抗凝輕度的近似指示信息。但是，aPTT檢查的敏感度有限，而且不適用于抗凝效果的精確定量，尤其是在達(dá)比加群酯血藥濃度較高時(shí)。高aPTT值解釋時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。

總之，推測(cè)抗凝活性的這些檢測(cè)方法能夠反映達(dá)比加群治療水平，并且能夠?yàn)槌鲅L(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估提供指導(dǎo)，例如，超過(guò)90[sup]th[/sup]分位的達(dá)比加群谷濃度或谷值時(shí)測(cè)得的抗凝指標(biāo)如aPTT，考慮與出血風(fēng)險(xiǎn)增高相關(guān)。

每日兩次150mg達(dá)比加群酯給藥后的2小時(shí)測(cè)量的穩(wěn)態(tài)幾何平均達(dá)比加群峰血藥濃度為175ng/ml，范圍為117～275ng/ml（第25[sup]th[/sup]～75[sup]th[/sup]百分位數(shù)范圍）。給藥間隔結(jié)束時(shí)（即，150mg達(dá)比加群晚上劑量給藥后12小時(shí)）在早晨測(cè)量的達(dá)比加群幾何平均谷濃度為91.0ng/ml，范圍為61.0～143ng/mg（第25[sup]th[/sup]～75[sup]th[/sup]百分位數(shù)范圍）。

對(duì)于使用150mg達(dá)比加群酯每日兩次預(yù)防卒中和SEE的非瓣膜性房顫患者，

·90[sup]th[/sup]分位的谷值時(shí)（前次劑量10～16小時(shí)后）測(cè)定的達(dá)比加群血漿濃度約為200ng/ml。

·谷值時(shí)（前次劑量10～16小時(shí)后）的ECT，大約3倍于正常上限，該升高相當(dāng)于觀察到的90[sup]th[/sup]分位的ECT延長(zhǎng)，其值為103秒。

·谷值時(shí)（前次劑量10～16小時(shí)后）aPTT比值大于2倍正常上限，相當(dāng)于觀察到的90[sup]th[/sup]分位aPTT延長(zhǎng)，其值大約為80秒。

毒理研究

根據(jù)安全性藥理學(xué)、重復(fù)劑量毒性和遺傳毒性的常規(guī)研究，非臨床數(shù)據(jù)表明本品對(duì)人體無(wú)特殊危害。

重復(fù)劑量毒性研究中觀察到的效果是由于達(dá)比加群放大的藥效學(xué)作用所致。

對(duì)雌性動(dòng)物生育力的影響表現(xiàn)為70mg/kg（相當(dāng)于患者血漿暴露水平的5倍）時(shí)著床數(shù)下降和著床前損失增加。在對(duì)母體產(chǎn)生毒性的劑量下（相當(dāng)于患者血漿暴露水平的5～10倍），觀察到大鼠和家兔的胎仔體重和胚胎胎仔存活能力下降，而且胎仔變異性增加。在出生前和出生后的研究中，在對(duì)母體產(chǎn)生毒性的劑量水平下（高于患者中觀察到的血漿暴露水平的4倍），觀察到胎仔死亡率增加。

在大鼠和小鼠中開(kāi)展的終生毒理學(xué)研究中，在達(dá)比加群最大劑量達(dá)到200mg/kg時(shí)，也未發(fā)現(xiàn)潛在致瘤性證據(jù)。

v 藥代動(dòng)力學(xué)

口服給藥后，達(dá)比加群酯迅速且完全轉(zhuǎn)化為達(dá)比加群，后者是本品在血漿中的活性成分。前體藥物達(dá)比加群酯通過(guò)酯酶催化水解形成有效成分達(dá)比加群是主要代謝反應(yīng)。本品口服給藥后達(dá)比加群的絕對(duì)生物利用度約為6.5%。健康志愿者口服本品后，達(dá)比加群在血漿中的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)表現(xiàn)為血藥濃度迅速增高，給藥后0.5至2.0小時(shí)達(dá)到峰濃度（Cmax）。

吸收

有研究評(píng)估了達(dá)比加群酯的術(shù)后吸收情況，結(jié)果顯示，與健康志愿者相比，手術(shù)后1至3小時(shí)的吸收速度相對(duì)較慢，血漿濃度-時(shí)間曲線平緩，且無(wú)明顯的血漿濃度峰值出現(xiàn)。在手術(shù)后階段，由于與口服藥物制劑無(wú)關(guān)的麻醉、胃腸道麻痹和外科手術(shù)效應(yīng)等影響因素，導(dǎo)致服藥后6小時(shí)達(dá)到血漿峰濃度。進(jìn)一步研究結(jié)果顯示，吸收減緩和延遲通常僅出現(xiàn)在手術(shù)當(dāng)天。在此之后，達(dá)比加群吸收迅速，在給藥后2小時(shí)血漿濃度達(dá)到峰值水平。

進(jìn)食不會(huì)影響達(dá)比加群酯的生物利用度，但會(huì)使血藥濃度達(dá)峰時(shí)間延后2小時(shí)。

與參與膠囊劑型相比，在去除羥丙基甲基纖維素（HPMC）膠囊外殼直接服用其中的顆粒時(shí)的口服生物利用度可能會(huì)出現(xiàn)最高達(dá)75%的增加。因此，在臨床使用過(guò)程中應(yīng)始終注意保持HPMC膠囊的完整性以避免無(wú)意導(dǎo)致達(dá)比加群酯生物利用度的增高。所以應(yīng)告知患者不可打開(kāi)膠囊而單獨(dú)服用其中的顆粒（例如，分散在食物或置于飲料中服用）。

分布

曾觀察到達(dá)比加群非濃度依賴性的較低的（34～35%）人血漿蛋白結(jié)合率。達(dá)比加群的分布容積為60-70L，后者超過(guò)了人體體液總量，提示達(dá)比加群具有中度的組織分布特征。

Cmax和血藥濃度時(shí)間曲線下面積呈劑量依賴性。達(dá)比加群血漿濃度呈雙冪下降，平均終末半衰期在健康人中約為11小時(shí)。在多次給藥后觀察到的終末半衰期約為12至14小時(shí)。半衰期不依賴于給藥劑量。但如以下表11所示，半衰期在腎功能不全時(shí)會(huì)出現(xiàn)延長(zhǎng)。

代謝和消除

在健康男性的試驗(yàn)中評(píng)估了單劑靜脈給予放射性標(biāo)記達(dá)比加群后其代謝和排泄情況。靜脈服藥后，達(dá)比加群相關(guān)的放射性主要經(jīng)由尿液排泄（85%）。糞便排泄占給藥劑量的6%。總體放射性回收量在給藥后168小時(shí)達(dá)到給藥劑量的88～94%。達(dá)比加群可經(jīng)由共軛反應(yīng)形成具有藥理學(xué)活性的乙酰葡糖醛酸苷共軛產(chǎn)物。共有1-O、2-O、3-O和4-O乙酰葡糖醛酸苷這四種位置異構(gòu)體，血漿中每種成分占達(dá)比加群總量的比例低于10%。僅可通過(guò)高敏分析方法測(cè)得存在微量的其他代謝產(chǎn)物。達(dá)比加群主要以原形經(jīng)由尿液清除，清除率為與腎小球?yàn)V過(guò)率相應(yīng)，約為100ml/min。

特殊人群

腎功能不全

在一項(xiàng)I期臨床研究中，與不伴有腎功能不全的志愿者相比，在中度腎功能不全（CrCL：30～50ml/min）的志愿者中口服本品后的達(dá)比加群暴露量（AUC）大約可增高2.7倍。

與不伴有腎功能不全者相比，在少數(shù)伴有重度腎功能不全（CrCL 10～30ml/min）的志愿者中，達(dá)比加群暴露量（AUC）可增高約6倍，半衰期大約延長(zhǎng)2倍（參見(jiàn)【用法用量】、【禁忌】和【注意事項(xiàng)】）。

表6 在健康人和腎功能受損者中的總達(dá)比加群半衰期概況

腎小球?yàn)V過(guò)（CrCL,[ml/min]

g均值（gCV%；范圍）

半衰期[h]

≥80

13.4（25.7 %；11.0～21.6）

>50～<80

15.3（42.7 %；11.7～34.1）

>30～<50

18.4（18.5 %；13.3～23.0）

<30

27.2（15.3 %；21.6～35.0）

達(dá)比加群的透析清除已在7例終末期腎?。‥SRD）且無(wú)房顫的患者中進(jìn)行了研究。透析速度為700ml/min，時(shí)間為4小時(shí)，血流速度為200ml/min或350～390ml/min。結(jié)果是達(dá)比加群濃度的50%至60%分別被清除。當(dāng)血流速度升高至300ml/min時(shí)，透析清除的藥物量與血流速度呈等比例。達(dá)比加群的抗凝活性隨著血漿濃度的下降而下降，而PK/PD關(guān)系未受操作影響。

RE-LY研究中的中位CrCL為68.4ml/min。近一半（45.8%）RE-LY患者的CrCL在50～80ml/min之間。與無(wú)腎功能不全的患者（CrCL≥80ml/min）相比，中度腎功能不全的患者（CrCL在30～50ml/min之間）在給藥前和給藥后達(dá)比加群血藥濃度分別平均高2.29倍和1.81倍。

老年人

I期研究中，老年人的藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，AUC較年輕人增加40%至60%，Cmax則增高超過(guò)25%。

年齡對(duì)達(dá)比加群暴露量的影響在RE-LY研究中也得到了證實(shí)，該項(xiàng)研究顯示，與年齡介于65歲至75歲之間的受試者相比，年齡≥75歲者的血藥濃度谷值增高約31%，年齡<65歲者的血藥濃度谷值降低約22%（參見(jiàn)【用法用量】和【注意事項(xiàng)】）。

肝功能不全

與12例對(duì)照者相比，12名伴有中度肝功能不全（China Pugh B）患者的達(dá)比加群暴露量無(wú)改變（參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）。體重

與體重介于50至100kg者相比，體重>100kg的患者的達(dá)比加群血藥濃度谷值降低約20%。大多數(shù)受試者（80.8%）體重介于50kg～100kg范圍內(nèi)，并未發(fā)現(xiàn)顯著差異（參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）。體重輕于50kg的患者的相關(guān)數(shù)據(jù)有限。

性別

在房顫患者中，女性的谷濃度和給藥后濃度平均高出30%，不需要進(jìn)行劑量調(diào)整。

種族

白種人、非洲裔美國(guó)人、西班牙人、日本人或中國(guó)人之間在達(dá)比加群藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)方面未觀察到臨床上相關(guān)的種族差異。

藥代動(dòng)力學(xué)相互作用

前體藥物達(dá)比加群酯是外流轉(zhuǎn)運(yùn)體P-pg的底物，而達(dá)比加群則不是它的底物。因此，已對(duì)與P-pg轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑（胺碘酮、維拉帕米、克拉霉素、奎尼丁、決奈達(dá)隆和酮康唑）和誘導(dǎo)劑（利福平）的聯(lián)合用藥進(jìn)行過(guò)研究（參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】和【藥物相互作用】）。

體外相互作用研究未發(fā)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞色素P450主要同工酶的任何抑制或誘導(dǎo)。這也通過(guò)健康志愿者的體內(nèi)研究得到了確認(rèn)，未發(fā)現(xiàn)本品治療和以下活性物質(zhì)有相互作用：阿托伐他?。–YP3Y4）、地高辛（P-gp轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白相互作用）和雙氯芬酸（CYP2C9）。

指南推薦

1. 2008年，泰畢全(Pradaxa)的VTE一級(jí)預(yù)防適應(yīng)癥獲得英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（NICE）推薦。而2012年初，泰畢全的SPAF適應(yīng)癥再次獲得NICE推薦。

2. 2012年歐洲心臟病學(xué)會(huì)公布的ESC房顫管理指南：“對(duì)CHA2DS2-VASc評(píng)分≥2分的房顫患者，推薦使用華法林或新型口服抗凝藥物（如泰畢全(Pradaxa)）抗凝治療（IA類(lèi)推薦）”。

3. 2011年美國(guó)心臟病學(xué)學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/心律學(xué)會(huì)（ACCF/AHA/HRS）特別為泰畢全（Pradaxa）更新了房顫指南：“對(duì)陣發(fā)性、持續(xù)性、永久性房顫且伴有卒中和體循環(huán)栓塞風(fēng)險(xiǎn)的患者，如果非人工心臟瓣膜、無(wú)血流動(dòng)力學(xué)改變的瓣膜病、無(wú)嚴(yán)重肝腎損害，泰畢全(Pradaxa)可替代華法林用于預(yù)防卒中和體循環(huán)栓塞”。 ^[3]

4. 2012年最新更新的美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì) (ACCP) 指南第9版中，對(duì)房顫患者的抗栓治療推薦：“在中危和高危卒中風(fēng)險(xiǎn)的房顫患者中 (CHADS2≥1) ，口服抗凝藥物優(yōu)于無(wú)治療、阿司匹林和阿司匹林+氯吡格雷，泰畢全(Pradaxa)150 mg BID優(yōu)于經(jīng)劑量調(diào)整的華法林”。 ^[4]

5. 2010年加拿大CCS指南、2011年日本房顫指南中均對(duì)泰畢全（Pradaxa）在房顫卒中預(yù)防中的使用給出了指導(dǎo)意見(jiàn)。

6. 同樣，在中國(guó)指南中，2010年的《心房顫動(dòng)：目前的認(rèn)識(shí)和治療建議》中推薦：“口服小劑量泰畢全(Pradaxa)（110mg，每日兩次）預(yù)防房顫患者血栓栓塞事件的有效性與華法林相似，并可降低大出血的發(fā)生率，且不需監(jiān)測(cè)INR。而大劑量泰畢全(Pradaxa)（150mg，每日兩次）與華法林相比可進(jìn)一步降低腦卒中和系統(tǒng)性血栓栓塞事件，大出血的發(fā)生率與華法林相近”。 ^[5]

7. 2012年5月，泰畢全（Pradaxa）再次獲得美國(guó)FDA肯定，對(duì)泰畢全(Pradaxa)在美國(guó)的處方信息進(jìn)行了更新，在處方信息中明確了“泰畢全(Pradaxa)150mg每日給藥兩次在同時(shí)減少缺血性卒中和出血性卒中方面優(yōu)于華法林”。

8.2014年，由北京大學(xué)人民醫(yī)院心臟中心胡大一教授、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院馬長(zhǎng)生教授與全國(guó)數(shù)十名著名心血管病、腦血管病、老年病學(xué)、血液學(xué)專家共同編寫(xiě)的《達(dá)比加群酯用于非瓣膜病心房顫動(dòng)患者卒中預(yù)防的臨床應(yīng)用建議》發(fā)表在《中華心血管病雜志》上，為規(guī)范新型口服抗凝藥的使用邁出了重要一步?！稇?yīng)用建議》介紹了國(guó)際上有關(guān)達(dá)比加群酯的作用機(jī)制和藥代動(dòng)力學(xué)、臨床研究、臨床應(yīng)用方法、特殊人群的臨床應(yīng)用以及臨床常見(jiàn)問(wèn)題。結(jié)尾提到，我國(guó)房顫患者眾多，抗凝治療率低，抗凝強(qiáng)度不足，房顫患者的卒中預(yù)防任重道遠(yuǎn)。達(dá)比加群酯作為首個(gè)被批準(zhǔn)上市用于房顫卒中預(yù)防的新型口服抗凝藥，療效或安全性不劣于甚至優(yōu)于華法林，無(wú)需監(jiān)測(cè)，劑量可選擇，藥物相互作用較少。希望為規(guī)范達(dá)比加群酯的臨床應(yīng)用制定的本建議有助于臨床醫(yī)生及時(shí)、正確、規(guī)范使用達(dá)比加群酯，改善房顫患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。 ^[6]

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