理化性質
密度：1.89g/cm3
熔點：170℃（分解）
折射率：1.862
外觀：白色至微黃色結晶性粉末
溶解性：不溶于乙醇、乙醚或水
分子結構數(shù)據(jù)
摩爾折射率：90.94
摩爾體積（cm3/mol）：210.2
等張比容（90.2K）：640.0
表面張力（dyne/cm）：85.8
極化率（10-24cm3）：36.05
計算化學數(shù)據(jù)
疏水參數(shù)計算參考值（XlogP）：無
氫鍵供體數(shù)量：4
氫鍵受體數(shù)量：10
可旋轉化學鍵數(shù)量：5
互變異構體數(shù)量：28
拓撲分子極性表面積：212
重原子數(shù)量：26
表面電荷：0
復雜度：739
同位素原子數(shù)量：0
確定原子立構中心數(shù)量：2
不確定原子立構中心數(shù)量：0
確定化學鍵立構中心數(shù)量：1
不確定化學鍵立構中心數(shù)量：0
共價鍵單元數(shù)量：1
藥典信息
本品為(6R,7R)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)-(肟基)乙?；鵠氨基]-3-乙烯基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，按無水物計算，含頭孢地尼（C14H13N5O5S2）不得少于94.0%。
性狀
本品為微黃色至黃色結晶性粉末，有微臭。
本品在水、乙醇或乙醚中不溶，在0.1mol/L磷酸鹽緩沖液[0.1mol/L磷酸氫二鈉溶液-0.1mol/L磷酸二氫鉀溶液（2:1）]中略溶。
比旋度
取本品，精密稱定，加上述0.1mol/L磷酸鹽緩沖液溶解并定量稀釋制成每1mL中約含10mg的溶液，依法測定（通則0621），比旋度為-58°至-66°。
吸收系數(shù)
取本品，精密稱定，加上述0.1mol/L磷酸鹽緩沖液溶解并定量稀釋制成每1mL中約含10μg的溶液，照紫外-可見分光光度法（通則0401），在287nm波長處測定吸光度，吸收系數(shù)（E1%1cm）為570~610。
鑒別
1、在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一致。
2、本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜（光譜集1122圖）一致。
檢查
結晶性
取本品少許，依法檢查（通則0981），應符合規(guī)定。
酸度
取本品約0.2g，加水20mL，使成均勻混懸液，依法測定（通則0631），pH值應為2.5～4.5。
有關物質
照高效液相色譜法（通則0512）測定，避光操作。
供試品溶液：取本品約37.5mg，精密稱定，置25mL棕色量瓶中，加上述0.1mol/L磷酸鹽緩沖液4mL溶解后，用流動相A稀釋至刻度，搖勻。
對照溶液：精密量取供試品溶液1mL，置100mL量瓶中，用流動相A稀釋至刻度，搖勻。
系統(tǒng)適用性溶液：取頭孢地尼對照品約37.5mg，置25mL棕色量瓶中，加上述0.1mol/L磷酸鹽緩沖液4mL溶解后，用流動相A稀釋至刻度，搖勻，在水浴中加熱約35分鐘，放冷，制得每1mL中約含1.5mg的頭抱地尼與其降解雜質的混合溶液（其中雜質I、雜質J、雜質K、雜質L的儲各約2%）。
靈敏度溶液：精密量取對照溶液適量，用流動相A定量稀釋制成每1mL中約含0.75μg的溶液。
色譜條件：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，流動相A為0.25%四甲基氫氧化銨溶液（用磷酸調節(jié)pH值至5.5）1000mL，加入0.1mol/L乙二胺四醋酸二鈉溶液0.4mL，流動相B為0.25%四甲基氫氧化按溶液（用磷酸調節(jié)pH值至5.5）-乙腈-甲醇（500:300:200），每1000mL中加入0.1mol/L乙二胺四醋酸二鈉溶液0.4mL，按表1進行線性梯度洗脫，柱溫為40℃，檢測波長為254nm，進樣體積20μL。
表1 梯度洗脫程序
時間（分鐘）
流動相A（%）
流動相B（%）
0
95
5
2
95
5
22
75
25
32
50
50
37
50
50
38
95
5
48
95
5
系統(tǒng)適用性要求：系統(tǒng)適用性溶液色譜圖中，頭孢地尼的保留時間約為22分鐘，頭孢地尼峰與雜質J峰之間的分離度應不小于1.2，雜質I峰與雜質J峰之間、頭抱地尼峰與雜質K峰之間及雜質K峰與雜質L峰之間的分離度均應符合 要求。靈敏度溶液色譜圖中，主成分峰高的信噪比應大于10。
測定法：精密量取供試品溶液與對照溶液，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。
限度：供試品溶液色譜圖中如有雜質峰，雜質峰面積與對照溶液主峰面積比較，均應不得過表2中的限度值，各雜質峰面積的和不得大于對照溶液主峰面積的3倍（3.0%），小于靈敏度溶液主峰面積的峰忽略不計。
水分
取本品，加甲酰胺與甲醇的混合溶液（2:1）使溶解，照水分測定法（通則0832第一法1）測定，含水分不得過2.0%。
表2 頭孢地尼特定雜質的相對保留時間及限度
雜質名稱
相對保留時間
限度（%）
雜質A
0.14
0.5
雜質B
0.29
0.2
雜質C
0.37
0.2
雜質D
0.45
0.2
雜質E
0.57
0.5
雜質F
0.71
0.5
雜質G
0.74
0.7
雜質H
0.74
0.7
雜質I
0.86
0.7
雜質J
0.95
0.7
雜質K
1.10
0.7
雜質L
1.14
0.7
雜質M
1.19
0.7
雜質N
1.19
0.7
雜質O
1.31
0.2
雜質P
1.51
0.5
雜質Q
1.59
0.5
雜質R
1.65
0.5
雜質S
1.70
0.5
雜質T
1.75
0.5
雜質U
1.83
0.5
單個未知雜質
0.2
注：表中限度0.2%、0.5%、0.7%，即為雜質的峰面積不得大于對照溶液主峰面積的0.2倍、0.5倍、0.7倍，其中雜質G與雜質H峰面積之和不得大于對照溶液主峰面積的0.7倍，雜質I、雜質J 、雜質K與雜質L峰面積之和不得大于對照溶液主峰面積的0.7倍，雜質M與雜質N峰面積之和不得大于對照溶液主峰面積的0.7倍。
熾灼殘渣
取本品1.0g，依法檢查（通則0841），遺留殘渣不得過0.2%。
重金屬
取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查（通則9821第二法），含重金屬不得過百萬分之十。
含量測定
照高效液相色譜法（通則0512）測定。
供試品溶液
取本品約20mg，精密稱定，置100mL棕色量瓶中，加上述0.1mol/L磷酸鹽緩沖液2mL溶解后，用流動相稀釋至刻度，搖勻。
對照品溶液
取頭孢地尼對照品約20mg，精密稱定，置100mL棕色量瓶中，加上述0.1mol/L磷酸鹽緩沖液2mL溶解后，用流動相稀釋至刻度，搖勻。
系統(tǒng)適用性溶液
取頭孢地尼對照品約20mg，置100mL棕色量瓶中，加上述0.1mol/L磷酸鹽緩沖液2mL溶解后，用流動相稀釋至刻度，搖勻，在水浴中加熱約35分鐘，放冷，得每1mL中約含0.2mg頭抱地尼與其降解雜質的混合溶液（其中相對主峰保留時間0.9與1.2處雜質的量各約為2%）。
色譜條件
用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以0.25%四甲基氫氧化按溶液（用磷酸調節(jié)pH值至5.5）-乙腈-甲醇（900:60:40），每1000mL中加入0.1mol/L乙二胺四醋酸二鈉溶液0.4mL為流動相，檢測波長為 254nm， 進樣體積20μL。
系統(tǒng)適用性要求
系統(tǒng)適用性溶液色譜圖中，頭抱地尼峰保留時間約為8分鐘，E-異構體的保留時間約為頭孢地尼峰保留時間的3.5倍，頭孢地尼峰與其相對保留時間0.9和1.2處雜質峰之間的分離度均應不小于1.2。
測定法
精密量取供試品溶液與對照品溶液，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按外標法以峰面積計算。
類別
β-內酰胺類抗生素，頭抱菌素類。
貯藏
遮光，密封，在陰涼處保存。
制劑
頭孢地尼膠囊。
藥品簡介
適應癥
對頭孢地尼敏感的葡萄球菌屬、鏈球菌屬、肺炎球菌、消化鏈球菌、丙酸桿菌、淋病奈瑟氏菌、卡他莫拉菌、大腸埃希菌、克雷伯菌屬、奇異變形桿菌、普魯威登斯菌屬、流感嗜血桿菌等菌株所引起的下列感染：
1、咽喉炎、扁桃體炎、急性支氣管炎、肺炎；
2、中耳炎、鼻竇炎；
3、腎盂腎炎、膀胱炎、淋菌性尿道炎；
4、附件炎、宮內感染、前庭大腺炎；
5、乳腺炎、肛門周圍膿腫、外傷或手術傷口的繼發(fā)感染；
6、毛囊炎、癤、癤腫、癰、傳染性膿皰病、丹毒、蜂窩組織炎、淋巴管炎、甲溝炎、皮下膿腫、粉瘤感染、慢性膿皮癥；
7、眼瞼炎、麥粒腫、瞼板腺炎。
用法用量
用水分散后口服或直接吞服。
成人服用的常規(guī)劑量為一次100mg，一日三次。
兒童服用的常規(guī)劑量為每日9-18mg/kg，分三次口服。
劑量可以年齡、癥狀進行適量增減，或遵醫(yī)囑。
不良反應
據(jù)國外臨床試驗數(shù)據(jù)，在使用本品治療的13,715名患者中，有354例（2.58%）不良反應（包括實驗室數(shù)據(jù)異常）的報告。主要不良反應為消化道癥狀（110例，0.80%），如腹瀉或腹痛；皮膚癥狀（31例，0.23%），如皮疹或瘙癢。主要的實驗室數(shù)據(jù)異常包括谷丙轉氨酶（126例，0.92%）和谷草轉氨酶（89例，0.65%）升高；嗜酸性粒細胞增多（41例，0.30%）。
臨床不良反應
臨床不良反應參照圖
注：若出現(xiàn)上述癥狀，應立即停藥并進行適當處理。
其他不良反應
1、皮膚科：可能發(fā)生史-約綜合征（<0.1%）或毒性表皮壞死松解癥（<0.1%）。應嚴密觀察患者，若出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛、關節(jié)痛、皮膚或粘膜出現(xiàn)紅斑/水泡、皮膚感覺緊繃/灼燒/疼痛，應立即停藥并進行適當處理。
2、過敏反應：可能發(fā)生過敏反應，如呼吸困難、紅斑、血管性水腫、蕁麻疹，發(fā)生率<0.1%。應嚴密觀察患者，若出現(xiàn)異常情況，應立即停藥并進行適當處理。
3、休克：可能發(fā)生休克，發(fā)生率<0.1%。應嚴密觀察患者，若出現(xiàn)感覺不適感、口內不適感、喘憋、眩暈、便意、耳鳴或出汗等癥狀，應立即停藥并進行適當處理。
4、血液學：可能發(fā)生全血細胞減少癥（<0.1%）、粒細胞缺乏癥（<0.1%，初期癥狀為發(fā)熱、咽喉痛、頭痛、不適）、血小板減少癥（<0.1%，初期癥狀為瘀斑、紫癜）或溶血性貧血（<0.1%，初期癥狀為發(fā)熱、血紅蛋白尿、貧血癥狀）。應嚴密觀察患者，若出現(xiàn)異常情況，應立即停藥并進行適當處理。
5、結腸炎：可能發(fā)生嚴重的結腸炎（<0.1%），如經(jīng)血便證實的偽膜性結腸炎。應嚴密觀察患者，若出現(xiàn)腹痛或頻繁腹瀉等癥狀，應立即停藥并進行適當處理。
6、間質性肺炎或PIE綜合征：可能發(fā)生經(jīng)發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X光檢查異?；蚴人崃＜毎龆嘧C實的間質性肺炎或PIE綜合征（<0.1%）。若出現(xiàn)此類癥狀，應立即停藥并進行適當處理，如使用腎上腺皮質激素類藥物。
7、腎臟疾?。嚎赡馨l(fā)生嚴重腎臟疾病（<0.1%），如急性腎衰竭。應嚴密觀察患者，若出現(xiàn)異常情況，應立即停藥并進行適當處理。
8、暴發(fā)性肝炎、肝功能異常或黃疸：可能發(fā)生嚴重肝炎（<0.1%），如伴有明顯谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶或堿性磷酸酶升高的暴發(fā)性肝炎、肝功能異常（<0.1%）或黃疸（<0.1%）。應嚴密觀察患者，若出現(xiàn)異常情況，應立即停藥并進行適當處理。
禁忌
對本品有休克史者禁用，對青霉素或頭孢菌素有過敏史者慎用。
注意事項
據(jù)慣例，應在確定微生物對本品的敏感性后，本品的療程應限于治療患者所需的最短周期，以防止耐藥菌的產(chǎn)生。
建議避免與鐵制劑合用。如果合用不能避免，應在服用本品3小時以后再使用鐵制劑。
因有出現(xiàn)休克等過敏反應的可能，應詳細詢問過敏史。
下列患者應慎重使用
1、對青霉素類抗生素有過敏史者；
2、本人或親屬中有易發(fā)生支氣管哮喘、皮疹、蕁麻疹等過敏癥狀體質者；
3、嚴重的腎功能障礙者：由于頭孢地尼在嚴重腎功能障礙患者血清中存在時間較長，應根據(jù)腎功能障礙的嚴重程度酌減劑量以及延長給藥間隔時間。對于進行血液透析的患者，建議劑量一日1次，一次100mg；
4、患有嚴重基礎疾病、不能很好進食或非經(jīng)口攝取營養(yǎng)者、高齡者、惡液質等患者(因可出現(xiàn)維生素K缺乏，要進行嚴密臨床觀察)。
對臨床檢驗值的影響
1、除試紙法尿糖試驗之外，在用Benedict試劑、Fehling試劑和Clinitest試驗法進行尿糖檢查時，可出現(xiàn)假陽性，要注意。
2、可出現(xiàn)直接血清抗球蛋白試驗陽性，要注意。
其他注意事項
1、與添加鐵的產(chǎn)品(如奶粉或腸營養(yǎng)劑)合用時，可能出現(xiàn)紅色糞便。
2、可能出現(xiàn)紅色尿。
孕婦及哺乳期婦女用藥
有關妊娠期的用藥，其安全性尚未確立。對孕婦或懷疑有妊娠的婦女，用藥要權衡利弊，只有在利大于弊的情況下，才能使用。
哺乳期婦女用藥應權衡利弊，只有在利大于弊的情況下，才能使用。
兒童用藥
對于體重過低的早產(chǎn)兒、新生兒的用藥安全性尚未確立。
老年用藥
老年患者使用本品時應特別注意以下方面，并根據(jù)對患者的臨床觀察調整劑量和給藥間隔：
1、由于身體機能下降，老年患者可能容易出現(xiàn)不良反應。
2、由于維生素K缺乏，老年患者可能會有出血傾向。
藥物相互作用
本品與下列藥物合用時需慎重。
藥物相互作用
藥物過量
超劑量使用頭孢地尼沒有進行研究。在急性、毒性、侵蝕性潰瘍的研究中，單一口服5600mg/kg劑量并未產(chǎn)生副作用。而其他β-內酰胺類抗生素，超劑量用藥時可表現(xiàn)為以下副作用：惡心、嘔吐、腹瀉和驚厥。血清透析可以清除人體內的頭孢地尼。對超劑量用藥引起毒性反應的患者，血液透析是有用的，尤其是腎功能不全患者。
藥理毒理
抗菌作用
對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌有廣范圍的抗菌譜，特別是對革蘭陽性菌中的葡萄球菌屬、鏈球菌屬等，比以往的口服頭孢菌素有更強的抗菌活性，其作用方式是殺菌性的。對多種細菌產(chǎn)生的β-內酰胺酶穩(wěn)定，對β-內酰胺酶的產(chǎn)生菌也具有優(yōu)異的抗菌活性。
作用機制
作用機制為阻止細菌細胞壁的合成，對青霉素結合蛋白(PBP)1(1a,1bs)、2、3的親和力強，但對不同細菌的活性部位有所差異。
毒理研究
在大鼠和犬等試驗動物中對頭孢地尼進行的急性和慢性毒性研究表明，頭孢地尼可被很好耐受。未發(fā)現(xiàn)頭孢地尼有致畸性和致突變性。
藥代動力學
血藥濃度
6名健康成人一次空腹口服50、100、200mg（效價）頭孢地尼時，約經(jīng)4小時后可達到血藥峰濃度，分別為0.64、1.11和1.74μg/mL，其血漿半衰期為1.6～1.8小時。
男性健康成人單次口服頭孢地尼后的血漿藥物濃度曲線
6名健康成人一次空腹和進食后口服100mg（效價）頭孢地尼，約經(jīng)4小時后，可達到血藥峰濃度，分別為1.25、0.79μg/mL。進食后給藥，其吸收稍有降低。
腎功能受損患者一次口服100mg（效價）頭孢地尼，血漿半衰期延長與腎受損程度成正比。
腎功能受損患者單次口服頭孢地尼的血漿半衰期
6名血液透析患者餐后一次口服100mg（效價）后，本品血漿半衰期延長近11倍。在相同的患者中餐后一次口服100mg（效價）頭孢地尼，在血藥濃度達峰值時血液透析4小時。進行血液透析者的半衰期縮短，約為不進行血液透析者的1/6，清除率為61%。
6名血液透析患者單次口服頭孢地尼的血漿半衰期
分布：在患者痰液、扁桃體、上頜竇粘膜組織、中耳分泌物、皮膚組織和口腔組織等均有分布，尚不知是否在乳汁中有分布。
代謝：人體血液、尿及糞便中未發(fā)現(xiàn)有抗菌活性的代謝產(chǎn)物。
排泄：頭孢地尼主要經(jīng)腎臟排泄。
健康成人（空腹）口服50、100、200mg（效價）時，尿排泄率（0～24小時）約為26%～33%，4～6小時的尿液峰值濃度分別為44.3、81.5和132μg/mL。
腎功能受損患者一次口服100mg（效價）頭孢地尼，排泄緩慢，并與腎受損程度成正比。
雜質、分離純化業(yè)務介紹
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