物化性質

密度：1.284g/cm3

沸點：742.199oC at 760 mmHg

閃點：402.667oC

尼達尼布相關藥品說明書概況信息

藥品名稱

【通用名稱】乙磺酸尼達尼布軟膠囊

【商品名稱】維加特 Ofev

【英文名稱】Nintedanib esilate soft capsules

【漢語拼音】Yi Huang Suan Ni Da Ni Bu Ruan Jiao Nang

成份

本品主要成份為：乙磺酸尼達尼布

化學名稱：1H-吲哚-6-羧酸,2,3-二氫-3-[[[4-[甲基[(4-甲基-1-哌嗪基)乙?；鵠氨基]苯基]氨基]苯基亞甲基]-2-氧-,甲酯,(3Z)-,乙磺酸鹽 (1:1)

化學結構式：

化學結構式

分子式：C31H33N5O4· C2H6O3S或 C33H39N5O7S

分子量：649.76 g/mol（乙磺酸鹽）

539.62 g/mol（游離堿）

所屬類別

化藥及生物制品>>治療特發(fā)性肺纖維化藥物

性狀

本品為淡粉棕色（100mg規(guī)格）或棕色（150mg規(guī)格）不透明的橢圓形軟膠囊，內容物為亮黃色黏稠混懸液。

適應癥

本品用于治療特發(fā)性肺纖維化（IPF）。

規(guī)格

按C31H33N5O4計算（1）100mg（2）150 mg。

用法用量

應該由具有診斷和治療IPF經(jīng)驗的醫(yī)師啟動本品的治療。

本品推薦劑量為每次150 mg，每日兩次，給藥間隔大約為12小時。

根據(jù)患者耐受程度可降低劑量至100mg，每日兩次，治療開始前及給藥過程中需定期檢查肝功能，一旦出現(xiàn)肝功能異常，應降低劑量或停藥（參見【注意事項】、【不良反應】）。

本品應與食物同服，用水送服整粒膠囊。本品有苦味，不得咀嚼或碾碎服用。尚不清楚咀嚼或碾碎膠囊對尼達尼布藥代動力學的影響。

如果漏服了一個劑量的藥物，應在下一計劃服藥時間繼續(xù)服用推薦劑量的藥物，不應補服漏服的劑量。不應超過推薦的每日最大劑量300 mg。

劑量調整

如可適用，除了對癥治療以外，本品的不良反應處理（參見【注意事項】、【不良反應】）可包括降低劑量和暫時中斷給藥直至特定不良反應緩解至允許繼續(xù)治療的水平?？刹捎猛暾麆┝浚看?50 mg，每日兩次）或降低的劑量（每次100 mg，每日兩次）重新開始本品治療。如果患者不能耐受每次100 mg，每日兩次，則應停止本品治療。

肝酶升高可能需要調整劑量或中斷治療。天冬氨酸氨基轉移酶（AST）或丙氨酸氨基轉移酶（ALT）增高在1.5倍正常值上限（ULN）之內，且無中度肝損傷（Child Pugh B）跡象時，可中斷治療，或將本品降低劑量至每次100mg，每日兩次。當肝酶恢復至基線值時，重新使用本品降低劑量（每次100mg，每日兩次）治療，隨后可增加至完整劑量（每次150 mg，每日兩次）。

當AST或ALT>1.5倍ULN，或有中度肝損傷（Child Pugh B）的體征或癥狀時，應停用本品。

對于輕度肝損傷患者（Child Pugh A級）,慎用。

特殊人群

兒童人群

尚未在臨床試驗中研究本品在兒童患者中的安全性和有效性。

老年患者（≥65歲）

與年齡小于65歲的患者相比，未在老年患者中觀察到安全性和有效性的總體差異。無需根據(jù)患者年齡調整起始劑量（參見【藥代動力學】）。對≥75 歲的患者更有可能需要通過降低劑量的方式來管理不良反應。

人種

基于群體藥代動力學（PK）分析，無需調整本品的起始劑量（參見【注意事項】、【藥代動力學】）。黑人患者的安全性數(shù)據(jù)有限。

年齡、體重和性別

根據(jù)群體藥代動力學分析，年齡和體重與尼達尼布暴露量有關。然而，它們對暴露量的影響不大，無需調整劑量。性別對尼達尼布的暴露量沒有影響（參見【藥代動力學】）。

腎損傷

小于1%的單劑量尼達尼布是通過腎臟排泄的（參見【藥代動力學】）。無需對輕度至中度腎損傷患者的起始劑量進行調整。尚未在重度腎損傷（肌酐清除率< 30 ml/min）患者中對尼達尼布的安全性、有效性和藥代動力學進行研究。

肝損傷

尼達尼布主要通過膽汁/糞便排泄消除（> 90%）；其暴露量在肝損傷患者（Child Pugh A、Child Pugh B）中有所增加（參見【藥代動力學】）。

在輕度肝損傷（Child Pugh A）的患者慎用。

在輕度肝損傷（Child Pugh A）的患者中，在進行不良反應管理時，應考慮中斷或停止治療。

尚未在分類為Child Pugh B和C級的肝損傷患者中進行尼達尼布的安全性和有效性的研究。因此，不建議使用本品對中度（Child Pugh B）和重度（Child Pugh C）肝損傷患者進行治療（參見【藥代動力學】）。

吸煙者

吸煙與本品的暴露量減少有關。這可能改變本品的療效。鼓勵患者在接受本品治療前停止吸煙，在使用本品期間應避免吸煙。

不良反應

1. 安全性概要

尼達尼布已在多個臨床試驗中對1529例特發(fā)性肺纖維化（IPF）患者對進行了研究。以下提供的安全性數(shù)據(jù)基于涉及1061例患者的對比給予尼達尼布150 mg每日兩次和安慰劑的兩項為期52周的3期、隨機化、雙盲、安慰劑對照研究（INPULSIS-1和INPULSIS-2）。與使用尼達尼布相關的最常見不良事件包括腹瀉、惡心和嘔吐、腹痛、食欲減退、體重下降和肝酶升高。相應的不良反應的管理請參見【注意事項】。按藥事管理標準醫(yī)學術語集（MedDRA）系統(tǒng)器官分類（SOC）提供了不良反應總結和頻率分類（如表1）。

表 1 為期52周的兩項安慰劑對照組3期臨床試驗中尼達尼布組（638名患者）或上市后報告的不良藥物反應（ADR）的頻率匯總表

按照以下頻率分類的定義：十分常見：≥1/10；常見：≥1/100至<1/10；偶見：≥1/1,000至<1/100；罕見：≥1/10,000至<1/1,000；十分罕見：<1/10,000；未知（無法從現(xiàn)有數(shù)據(jù)中估算）。

在每個頻率組，不良反應均按照嚴重程度逐漸降低的順序列出。

表 1： 按頻率分類的ADR總結

按頻率分類的ADR總結

1） 該術語代表了一組事件，用來描述一個廣義的醫(yī)學概念，而非單個疾病或某個MedDRA中的首選術語（PT）。

2） 在上市后階段觀察到的非嚴重及嚴重的出血事件，其中一部分是致死性的。

特定不良反應的描述

腹瀉

有62.4%使用尼達尼布的患者報告發(fā)生腹瀉。強度為重度的事件占尼達尼布治療組的3.3%。超過三分之二的患者腹瀉的首次發(fā)生是在治療的前三個月。腹瀉導致4.4%的患者永久終止治療，其余患者則通過止瀉治療、降低劑量或中斷治療得以控制該類事件（參見【注意事項】）。

肝酶升高

有13.6%使用尼達尼布的患者報告發(fā)生肝酶升高（參見【注意事項】）。肝酶的升高是可逆的，并且不會導致具有臨床表現(xiàn)的肝臟疾病。關于一旦出現(xiàn)肝酶升高和腹瀉，針對特殊人群、推薦措施和劑量調整的更多信息請參見【注意事項】和【用法用量】。

血小板減少癥

血小板減少癥可能會發(fā)生，導致出血的嚴重病例已有報道。仔細觀察患者，例如定期進行血液測試。如果觀察到任何異常情況，應采取適當?shù)拇胧?，比如停止本品的治療?/p>

2. 在主要臨床試驗中不良反應的發(fā)生情況

由于開展不同的臨床試驗的條件之間存在較大差異，因而在某一種藥物的臨床試驗中所觀察到的不良反應發(fā)生率不能與在另一種藥物的臨床試驗中所觀察到的發(fā)生率直接比較，也無法反映臨床實踐中所觀察到的發(fā)生率。

本品的安全性在臨床試驗的1000多例IPF患者進行了評估，其中包括200多例暴露于本品超過2年的患者。

在三個隨機化、雙盲、安慰劑對照，為期52周的試驗中研究了本品。在一項2期（TOMORROW）和兩項3期（INPULSIS-1和INPULSIS-2）試驗中，723例IPF患者接受了本品150 mg，每日兩次，而508例患者接受了安慰劑。本品治療患者的中位暴露持續(xù)時間為10個月，而安慰劑治療患者為11個月。受試者年齡在42至89歲之間（中位年齡67歲）。大多數(shù)患者為男性（79%）和高加索人（60%）。

接受本品治療的患者報告的最常見嚴重不良反應（多于安慰劑組）包括支氣管炎（1.2% 對比 0.8%）和心肌梗死（1.5% 對比 0.4%）。接受本品治療的患者報告的導致死亡的最常見不良事件（多于安慰劑組）包括肺炎（0.7%對比 0.6%）、肺部惡性腫瘤（0. 3%對比 0%）和心肌梗死（0.3%對比0.2%）。在事先定義的包括心肌梗死在內的重大心血管不良事件（MACE）這一類別中，0.6%的接受本品治療患者和1.8%的接受安慰劑治療患者報告了致死性事件。

有16%接受本品治療的患者和1%接受安慰劑治療的患者報告了導致永久性劑量降低的不良反應。接受本品治療的患者所報告的導致永久性劑量降低的最常見不良反應是腹瀉（11%）。

有21%接受本品治療的患者和15%接受安慰劑治療的患者報告了導致停止治療的不良反應。接受本品治療的患者所報告的導致停止治療的最常見的不良反應是腹瀉（5%）、惡心（2%）和食欲減退（2%）。

此外，與接受安慰劑治療的患者相比，接受本品治療的患者報告的甲狀腺功能減退癥（1.1% 對比0.6%）較多。

禁忌

本品禁用于已知對尼達尼布、花生、大豆或任何本品輔料過敏的患者。

中度（Child Pugh B）或重度（Child Pugh C）肝損傷患者禁用本品。

妊娠期間禁用本品（參見【孕婦及哺乳期婦女用藥】以及【藥理毒理】）。

注意事項

胃腸道疾病

腹瀉

在兩項INPULSIS試驗中（參見【臨床試驗】），腹瀉為最常見的胃腸道事件，分別在62.4%的本品治療的患者和18.4%的安慰劑治療的患者中被報告（參見【不良反應】）。在大多數(shù)患者中，該事件的嚴重程度為輕度至中度，發(fā)生于治療初期3個月內。腹瀉導致10.7%的患者的藥物劑量降低，導致4.4%的患者停止治療。

應在首次出現(xiàn)腹瀉時采用適當?shù)难a液和止瀉藥物，例如洛哌丁胺，進行治療，并可能需要中斷治療?？刹捎媒档偷膭┝浚看?00 mg，每日兩次）或完整劑量（每次150 mg，每日兩次）恢復本品治療。如果即使接受了對癥治療，重度腹瀉仍持續(xù)存在，則應停止本品治療。

惡心和嘔吐

惡心和嘔吐是常被報告的不良事件（參見【不良反應】）。在大多數(shù)惡心和嘔吐患者中，該事件的嚴重程度為輕度至中度。惡心導致2.0%的患者停止尼達尼布治療。嘔吐導致0.8%的患者停止尼達尼布治療。

如果盡管接受了適當?shù)闹С织煼ǎòㄖ雇轮委煟?，癥狀仍持續(xù)存在，那可能需要減量或中斷治療?？刹捎媒档偷膭┝浚看?00 mg，每日兩次）或完整劑量（每次150 mg，每日兩次）恢復治療。如果即使接受了對癥治療，重度癥狀仍持續(xù)存在，則應停止本品治療。

腹瀉和嘔吐可能導致脫水和/或電解質紊亂。

肝功能

尚未在中度（Child Pugh B）或重度（Child Pugh C）肝損傷患者中研究本品的安全性和有效性。因此，中度、重度肝損傷患者禁用本品。

在輕度肝損傷（Child Pugh A）患者中，不良事件的風險可能會隨著暴露量的增加而增加。輕度肝損傷患者謹慎使用本品。輕度肝損傷患者（Child Pugh A）應該接受降低劑量治療（參見【用法用量】、【藥代動力學】）。

在尼達尼布治療中，對藥物導致的肝損傷病例進行了臨床觀察。尼達尼布給藥可伴有肝酶（ALT、AST、堿性磷酸酶(ALKP)、γ-谷氨酰轉移酶（GGT））和膽紅素升高。在降低劑量或中斷治療時，氨基轉移酶和膽紅素的升高是可逆的。分別在接受本品治療前、之后持續(xù)3個月每月1次、而后每3個月1次，進行肝功能（ALT、AST和膽紅素）檢查；或根據(jù)臨床表現(xiàn)進行檢查。肝酶升高可能需要調整劑量或中斷治療（參見【用法用量】）。

體重低于65kg、亞洲人及女性患者具有更高的肝酶升高的風險。尼達尼布暴露量隨著患者年齡呈線性增加，這也可能導致肝酶升高的風險增加（參見【藥代動力學】）。建議密切監(jiān)測具有上述危險因素的患者。

如果檢查到了氨基轉移酶（AST或ALT）增高在1.5倍正常值上限（ULN）之內，且無中度肝損傷（Child Pugh B）跡象時，建議降低劑量或中斷本品治療，并應對患者進行密切監(jiān)測。一旦氨基轉移酶恢復至基線值，本品治療可再次增加至完整劑量（每次150 mg，每日兩次），或以減少的劑量（每次100 mg，每日兩次）重新開始本品治療，并可后續(xù)增加至完整劑量（參見【用法用量】）。如果任何肝功能檢測指標升高伴有肝損傷的臨床體征或癥狀，例如黃疸，則應永久性停止本品治療。應該尋找其他可能引起肝酶升高的原因。

出血

對血管內皮生長因子受體（VEGFR）的抑制可能伴有出血風險升高。在使用本品的兩項INPULSIS試驗中，尼達尼布治療組（10.3%）患者發(fā)生出血性不良事件的頻率略高于安慰劑組（7.8%）。最常見的出血事件為非嚴重的鼻衄。兩治療組的嚴重出血事件的頻率較低且相似（安慰劑組：1.4%; 尼達尼布治療組: 1.3%）。

兩項INPULSIS研究并未入選具有已知出血風險的患者，出血風險包括伴有先天性出血傾向或者接受完整劑量抗凝劑治療。上市后，曾報道發(fā)生出血的病例，包括接受或未接受抗凝治療或其他可導致出血的藥物的患者。因此，僅在預期獲益超過潛在風險的情況下，才給予這些患者本品治療。

在上市后期間，已觀察到非嚴重和嚴重的出血事件，其中一部分是致死性的。

胚胎-胎兒毒性

根據(jù)動物研究結果及其作用機制，妊娠女性給藥后，本品會對胎兒造成危害。在器官形成期給予低于（大鼠）和接近（家兔）5倍的成人人體最大推薦劑量（MRHD）時，尼達尼布導致大鼠和家兔的胚胎-胎仔死亡和結構異常。請告知妊娠女性本品對胎兒的潛在風險。應告知有生育能力的女性，接受本品治療期間應避免懷孕，在本品治療期間及末次給藥后至少3個月內，應采取有效避孕措施。接受本品給藥前，要檢查妊娠狀態(tài)。

動脈血栓栓塞

兩項INPULSIS試驗排除了伴有近期心肌梗死或中風病史的患者。所報告的動脈血栓栓塞事件很少：安慰劑組有0.7%的患者報告該事件，尼達尼布治療組有2.5%的患者報告該事件。盡管反映缺血性心臟病的不良事件在尼達尼布治療組與安慰劑組之間是平衡的，但尼達尼布治療組中發(fā)生心肌梗死的患者百分數(shù)（1.6%）與安慰劑組（0.5%）相比更高。對具有較高心血管風險的患者，包括已知伴有冠心病的患者，應謹慎治療。對出現(xiàn)急性心肌缺血體征或癥狀的患者，應考慮中斷治療。

靜脈血栓栓塞

在兩項INPULSIS試驗中，在接受尼達尼布治療的患者中未觀察到靜脈血栓栓塞的風險升高?？紤]到尼達尼布的作用機制，患者發(fā)生血栓栓塞事件的風險可能會增加。

胃腸道穿孔

在兩項INPULSIS試驗中，接受尼達尼布治療的患者中未觀察到胃腸道穿孔的風險增加。考慮到尼達尼布的作用機制，患者出現(xiàn)胃腸道穿孔的風險可能會增加。在上市后期間，已經(jīng)有胃腸道穿孔病例的報告。對既往接受過腹部手術的患者、近期有空腔臟器穿孔病史的患者、有消化性潰瘍史的患者、憩室性疾病、或合并使用皮質類固醇藥物或非甾體類抗炎藥（NSAIDs）的患者進行治療時，尤其應謹慎。應在重大手術（包括腹部手術）后至少4周才開始本品治療。在出現(xiàn)胃腸道穿孔的患者中應永久性停止本品治療。

高血壓

本品可能會引起血壓升高。應定期檢測全身血壓，在出現(xiàn)臨床表現(xiàn)時也應進行檢測。

傷口愈合并發(fā)癥

在兩項INPULSIS試驗中并未觀察到影響傷口愈合的頻率有所增加?？紤]到作用機制，尼達尼布可能會影響傷口愈合。關于尼達尼布對傷口愈合影響的特定研究尚未實施。因此，只能根據(jù)傷口充分愈合的臨床判斷開始，或者在圍手術期間中斷用藥之后恢復，本品的治療。

QT間期影響

在臨床試驗計劃中，未發(fā)現(xiàn)尼達尼布延長QT間期的證據(jù)（參見【臨床試驗】）。由于某些其他酪氨酸激酶抑制劑具有延長QT間期的作用，當給予可能出現(xiàn)QTc延長的患者尼達尼布治療時，應該比較謹慎。

大豆卵磷脂

本品軟膠囊含有大豆卵磷脂，對大豆過敏的患者食用大豆類產品可引發(fā)過敏反應，包括嚴重速發(fā)過敏反應。對花生蛋白過敏的患者對于大豆制品發(fā)生嚴重反應的風險也同時增加（參見【禁忌】）。

對駕駛和操縱機器能力的影響

尚無本品對于駕駛和操縱機器能力影響的研究。建議患者在使用本品治療期間應謹慎駕駛或操縱機器。

孕婦及哺乳期婦女用藥

有生育能力的婦女以及避孕

尼達尼布可導致人類胎兒損害。建議具有生育能力的女性在接受本品治療時應避免懷孕。建議接受本品治療的具有生育能力的女性，在接受本品治療期間以及最后一次服藥后至少3個月內應采取有效的避孕措施。由于尚未研究尼達尼布對激素類避孕藥的代謝和療效的影響，應使用屏障法作為第二種避孕方式來避免妊娠。

妊娠

尚無在妊娠婦女中使用本品的資料，但在動物中實施的臨床前研究顯示了該藥物的生殖毒性（參見【藥理毒理】）。由于尼達尼布也可能對人類的胎兒造成傷害，故妊娠期間不得使用，至少在使用本品治療前應進行妊娠試驗。

如果女性患者在接受本品治療期間懷孕，建議患者通知她們的醫(yī)生或藥劑師。

如果患者在接受本品治療期間懷孕，應告知患者胎兒可能受到的潛在性危害。應考慮終止治療。

哺乳

尚無尼達尼布及其代謝產物在人類乳汁中排泄的資料。臨床前研究顯示少量的尼達尼布及其代謝產物（≤ 0.5%給藥劑量）被分泌至哺乳大鼠的乳汁中。無法排除本品對新生兒/嬰兒的風險。使用本品治療期間應停止哺乳。

生育力

基于臨床前研究，尚無男性生育能力受損的證據(jù)。根據(jù)亞慢性和慢性毒性研究結果，在與人體最大推薦劑量（MRHD）150 mg每日兩次相當?shù)南到y(tǒng)暴露水平下，尚無證據(jù)表明雌性大鼠的生育能力受損（參見【藥理毒理】）。

兒童用藥

尚未在兒童和青少年中實施臨床試驗。

老年用藥

與年齡小于65歲的患者相比，未在老年患者中觀察到安全性和有效性的總體差異。無需根據(jù)患者年齡調整起始劑量。對≥75歲的患者更有可能需要通過降低劑量的方式來管理不良反應（參見【藥代動力學】）。

藥物相互作用

P-糖蛋白（P-gp）

尼達尼布是P-gp的底物（參見【藥代動力學】）。在一項藥物相互作用的專項研究中，聯(lián)合給予P-gp強效抑制劑酮康唑，若按藥時曲線下面積（AUC）計，可使尼達尼布暴露量增加至1.61倍，按峰濃度（Cmax）計，可使其暴露量增加至1.83倍。

在一項聯(lián)合使用P-gp強效誘導劑利福平的藥物相互作用研究中，聯(lián)合使用利福平與單獨給予尼達尼布相比，尼達尼布得暴露量按藥時曲線下面積（AUC）計下降至50.3%；按峰濃度（Cmax）計下降至60.3%。

如果與本品聯(lián)合給藥，P-gp強效抑制劑（例如，酮康唑或紅霉素）可增加尼達尼布暴露量。在這些病例中，應密切監(jiān)測患者對尼達尼布的耐受性。處理不良反應可能需要中斷、降低劑量或停止本品治療（參見【用法用量】）。

P-gp強效誘導劑（例如，利福平、卡馬西平、苯妥英和圣約翰草）可降低尼達尼布暴露量。應考慮選擇無P-gp誘導作用的或誘導作用極小的替代性合并用藥。

食物

建議本品與食物同時服用（參見【藥代動力學】）。

細胞色素（CYP）-酶

尼達尼布的生物轉換僅少量依賴CYP途徑。在臨床前研究中，尼達尼布及其代謝產物（游離酸部分BIBF 1202及其葡糖苷酸化合物BIBF 1202葡糖苷酸）不會抑制或誘導CYP酶（參見【藥代動力學】）。因此，認為基于CYP代謝的與尼達尼布發(fā)生藥物相互作用發(fā)生的可能性很低。

與其他藥物聯(lián)合給藥

尚未對尼達尼布與激素類避孕藥的潛在相互作用進行探索。

尼達尼布具有pH-依賴的溶解特性，在pH<3的酸性環(huán)境時，溶解度增加。然而，在臨床試驗中，與質子泵抑制劑或組胺H2拮抗劑聯(lián)合給藥對尼達尼布的暴露量（谷濃度）沒有影響。

抗凝劑

尼達尼布是一種VEGFR抑制劑，可能會增加出血風險。應密切監(jiān)測接受全劑量抗凝治療的患者以防出血，必要時調整抗凝治療。

藥物過量

對本品藥物過量尚無特效解毒劑或治療方法。在1期研究中所給予的尼達尼布的單次最大劑量為450 mg，每日一次。另外，腫瘤學項目中的2例患者出現(xiàn)了最大給予600mg，每日兩次，共8天的藥物過量。觀察到的不良反應與已知的尼達尼布安全性特征一致，即肝酶升高和胃腸道癥狀。兩例患者均已從這些不良反應中恢復。

在INPULSIS試驗中，1例患者意外暴露于600 mg劑量，每日一次，共21天。在錯誤給藥期間，出現(xiàn)了非嚴重不良事件（鼻咽炎），隨后恢復，未報告其他事件。

在藥物過量的情況下，應中斷治療，并根據(jù)需要啟動常規(guī)支持性措施。

臨床試驗

在兩項設計相同的3期、隨機、雙盲、安慰劑對照研究（INPULSIS-1和INPULSIS-2）中研究了尼達尼布在IPF患者中的臨床有效性。臨床試驗中排除了基線FVC<正常預計值50%或肺一氧化碳彌散功能（DLCO，經(jīng)血紅蛋白校正）<正?；€預計值30%的患者。以3:2的比例隨機給予患者本品150 mg或安慰劑，每日兩次，共52周。

主要終點為用力肺活量（FVC）年下降率。關鍵次要終點為52周時圣喬治呼吸問卷（SGRQ）總分相對于基線的變化值以及至首次IPF急性加重的時間。

FVC的年下降率

與接受安慰劑治療的患者相比，接受尼達尼布治療的患者中FVC的年下降率（以mL計）顯著降低。兩項研究的治療效果一致。單個和匯總的研究結果見表2。

表2 試驗INPULSIS-1、INPULSIS-2及其匯總數(shù)據(jù)中FVC的年下降率（mL）– 治療集

試驗INPULSIS-1、INPULSIS-2及其匯總數(shù)據(jù)

1基于隨機系數(shù)回歸模型的估計。

在所有預先設定的敏感性分析中證實了尼達尼布對FVC年下降率影響的穩(wěn)健性。

另外，其他肺功能終點例如第52周時FVC相對于基線的變化以及進一步證實尼達尼布對延緩疾病進展作用的FVC應答者分析中，都觀察到了相似的結果。基于對研究INPULSIS-1和INPULSIS-2的匯總分析，兩治療組中相對于基線的變化隨時間的演變見圖1。

圖1 所觀察到的FVC相對于基線（mL）變化的平均值（SEM）隨時間的變化，INPULSIS-1和INPULSIS-2的匯總研究

INPULSIS-1和INPULSIS-2的匯總研究

FVC應答者分析

在兩項INPULSIS試驗中，尼達尼布組中FVC應答者的比率與安慰劑組相比顯著更高。FVC應答者定義為絕對降幅不超過FVC %預測值的5%（IPF中死亡風險升高的臨界預測指標）。在采用10%的保守臨界值進行的分析中觀察到了相似的結果。單個和匯總研究結果見表3。

INPULSIS-1、INPULSIS-2及其匯總數(shù)據(jù)

表3 在INPULSIS-1、INPULSIS-2及其匯總數(shù)據(jù)中52周時的FVC應答者的比例 – 治療集

1根據(jù)臨界值和第52周時的評價，應答者為絕對降幅不超過FVC%預測值的5%或10%的患者。

2基于邏輯回歸

至進展（FVC%預測絕對值下降≥10%或死亡）時間

在單獨的兩項INPULSIS試驗中，與安慰劑相比，接受尼達尼布治療的患者的進展風險呈統(tǒng)計學顯著性降低。在匯總分析中，風險比（HR）是0.60，表明接受尼達尼布治療的患者的進展風險與安慰劑相比減少了40%，見表4。

表4 在52周內，F(xiàn)VC%預測絕對值下降≥10%或死亡的患者比例和試驗INPULSIS-1、INPULSIS-2及其匯總數(shù)據(jù)至進展時間-治療集

INPULSIS-1、INPULSIS-2及其匯總數(shù)據(jù)至進展

基于收集至372天的數(shù)據(jù)（52周+ 7天）。

2基于Log-rank檢驗。

3基于Cox’s回歸模型。

第52周時SGRQ總評分相對于基線的變化

在第52周時對測量與健康相關的生活質量（HRQoL）的圣喬治呼吸問卷（SGRQ）總評分進行了分析。在INPULSIS-2中，與接受尼達尼布150 mg 每日兩次治療的患者相比，接受安慰劑治療的患者的SGRQ總評分相對于基線的增加更大。尼達尼布組中HRQoL的惡化更小；兩治療組間的差異具有統(tǒng)計學顯著性（-2.69；95% CI：-4.95，-0.43；p = 0.0197）。

在INPULSIS-1中，尼達尼布與安慰劑組間第52周時SGRQ總評分相對于基線的增加是相當?shù)模ㄖ委熃M間的差異：-0.05；95% CI：-2.50，2.40；p = 0.9657）。在兩項INPULSIS試驗的匯總分析中，尼達尼布組中SGRQ總評分從基線至第52周的估計平均變化（3.53）與安慰劑組（4.96）相比更小，治療組間差異為-1.43（95% CI：-3.09，0.23；p = 0.0923）?？傮w上，尼達尼布對采用SGRQ總評分測量的與健康相關的生活質量產生了一定程度的影響，表明與安慰劑組相比惡化更慢。

至首次IPF急性加重的時間

在INPULSIS-2試驗中，接受尼達尼布治療的患者在52周期間內首次IPF急性加重的風險與安慰劑組相比顯著降低，在INPULSIS-1試驗中，兩治療組間無差異。在兩項INPULSIS試驗的匯總分析中，在接受尼達尼布治療的患者中觀察到的首次急性加重的風險與安慰劑組相比在數(shù)值上更低。單個與匯總的研究結果見表5。

表5 基于試驗INPULSIS-1、INPULSIS-2及其匯總數(shù)據(jù)中研究者報告的事件，52周內至首次急性加重的時間 – 治療集

INPULSIS-1、INPULSIS-2及其匯總數(shù)據(jù)

1基于收集至372天的數(shù)據(jù)（52周 + 7天）。

2基于Log-rank檢驗。

3基于Cox回歸模型。

研究者報告的所有IPF急性加重不良事件由盲態(tài)裁定委員會裁定。采用匯總數(shù)據(jù)對至首次裁定為“確證”或“疑似”IPF急性加重時間進行了預先設定的敏感性分析。在52周內出現(xiàn)至少一次被裁定為加重的患者頻率，尼達尼布組（1.9%的患者）小于安慰劑組（5.7%的患者）。采用匯總數(shù)據(jù)對裁定為加重事件進行至事件時間分析獲得的風險比（HR）為0.32（95% CI： 0.16，0.65；p = 0.0010）。這表明在所有時間點，和安慰劑組相比，尼達尼布組首次IPF急性加重的風險下降具有統(tǒng)計學顯著意義。

生存分析

在對INPULSIS試驗的生存數(shù)據(jù)進行的預先設定的匯總分析中，尼達尼布組在52周內的總死亡率（5.5%）與安慰劑組（7.8%）相比更低。至死亡時間分析結果是風險比（HR）為0.70（95% CI： 0.43，1.12；p = 0.1399）。所有生存終點的結果（例如治療期間死亡率和呼吸系統(tǒng)死亡率）顯示了有利于尼達尼布的一致性數(shù)值差異，見表6。

表6 試驗INPULSIS-1、INPULSIS-2及其匯總數(shù)據(jù)的52周內全因死亡率–治療集

INPULSIS-1、INPULSIS-2及其匯總數(shù)據(jù)

1基于收集至372天的數(shù)據(jù)（52周+ 7天）。

2基于Log-rank檢驗。

3基于Cox回歸模型

來自2期試驗（TOMORROW）本品 150 mg，每日兩次的結果的支持性證據(jù)：

一項包含了尼達尼布150 mg 每日兩次劑量組的隨機、雙盲、安慰劑對照、劑量探索性2期試驗提供了額外的有效性證據(jù)。尼達尼布組的主要終點52周內FVC的下降率（-0.060 L/年，N = 84）低于安慰劑組（-0.190 L/年，N = 83）。兩治療組間的估計差異為0.131 L/年（95% CI ：0.027，0.235）。兩治療組間的差異達到了名義統(tǒng)計學顯著性（p = 0.0136）。

安慰劑組52周時SGRQ總評分相對于基線的估計平均變化為5.46，表明與健康相關的生活質量惡化，尼達尼布組為-0.66，表明與健康相關的生活質量穩(wěn)定。尼達尼布組與安慰劑組相比的估計平均差異為-6.12（95% CI：-10.57，-1.67；p = 0.0071）。

尼達尼布組52周時出現(xiàn)IPF急性加重的患者例數(shù)（2.3%，N = 86）與安慰劑組（13.8%，N = 87）相比更少。尼達尼布與安慰劑相比的估計風險比為0.16（95% CI： 0.04，0.71；p = 0.0054）。

對QT間期的影響

在腎細胞癌患者中實施的一項尼達尼布單藥治療對比舒尼替尼單藥治療的專項研究中，記錄并分析了QT/QTc測量值。在該研究中，單次口服尼達尼布200 mg和多次口服尼達尼布200 mg，每日兩次，共15天，均未延長QTc間期。

藥理毒理

藥理作用

尼達尼布是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，具有抗纖維化和抗炎活性。尼達尼布可抑制多種受體酪氨酸激酶（RTK）：血小板衍生生長因子受體α和β（PDGFRα、β）、成纖維細胞生長因子受體1-3（FGFR1-3）、血管內皮生長因子受體1-3（VEGFR1-3）及Fms樣酪氨酸激酶-3（FLT3），其中FGFR、PDGFR和VEGFR與IPF的發(fā)病機制有關，尼達尼布可競爭性結合于這些胞內受體激酶結構域上的三磷酸腺苷（ATP）結合位點，阻滯胞內信號傳導，抑制成纖維細胞的增殖、遷移和轉化。此外，尼達尼布還可抑制以下非受體酪氨酸激酶（nRTK）：Lck、Lyn和Src激酶。尚不清楚其抑制FLT3和nRTK對IPF藥效的作用。

毒理研究

遺傳毒性

尼達尼布Ames 試驗、體外小鼠淋巴瘤細胞試驗、體內大鼠微核試驗結果均為陰性。

生殖毒性

大鼠經(jīng)口給予尼達尼布100mg/kg/天（大鼠體內暴露量接近成人最大推薦劑量MRHD下AUC的3倍）可引起雌性生育功能損傷，可見吸收胎和胚胎著床后丟失數(shù)量增加、妊娠指數(shù)降低；未見對雄性生殖系統(tǒng)和生育里的不良影響。大鼠和小鼠經(jīng)口重復給予尼達尼布，可見雌性卵巢內黃體數(shù)量和大小改變，僅在20mg/kg/天劑量下（暴露量相當于MRHD劑量下AUC的1倍）可見胚胎再吸收的雌鼠數(shù)量增加。

在胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，妊娠大鼠和兔分別經(jīng)口給予尼達尼布2.5mg/kg/天和15mg/kg/天（暴露量分別為<mrhd 劑量下auc和相當于mrhd劑量下auc的5倍）可引起胚胎-胎仔死亡以及血管、泌尿生殖系統(tǒng)和骨骼畸形?；沃饕憩F(xiàn)為大血管缺失或增生；胸椎、腰椎和尾椎（半椎體、缺失或不對稱骨化）、肋骨（分叉或融合）及胸骨（融合、分裂或單側骨化）畸形；部分胎仔的泌尿生殖系統(tǒng)器官缺失。兔經(jīng)口給予尼達尼布60mg="" kg="" 天（暴露量相當于mrhd劑量下auc的15倍）時，可見胎仔雌性性別比例顯著增加（雌性vs雄性約為71%="" vs="" 29%）。大鼠經(jīng)口給予尼達尼布10mg="" 天（母體暴露量<mrhd劑量下auc）可降低新生仔鼠產后4天內的存活率。約≤0.5%給藥劑量的尼達尼布和其代謝產物可泌入大鼠乳汁。致癌性

在2年致癌性試驗中，小鼠和大鼠分別經(jīng)口給予尼達尼布10mg/kg/天和30mg/kg/天（暴露量分別為<mrhd劑量下auc和相當于mrhd劑量下auc的4倍）未見致癌性。

藥代動力學

尼達尼布的藥代動力學（PK）特征在健康志愿者、IPF患者和癌癥患者中相似。尼達尼布的PK呈線性。尼達尼布暴露量隨著劑量的增加而增加（劑量范圍50-450 mg，每日1次；150 -300 mg，每日2次），證明了劑量比例關系。多次給藥后，IPF患者的藥時曲線下面積（AUC）蓄積量為1.76倍。在給藥1周內達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。尼達尼布谷濃度保持穩(wěn)定超過1年。尼達尼布的PK個體間變異程度為中度至高度（標準PK參數(shù)的變異系數(shù)在30%-70%的范圍內），而個體內變異程度為低度至中度（變異系數(shù)低于40%）。

吸收

尼達尼布在進食狀態(tài)下以軟膠囊口服給藥后大約2 - 4小時達到最大血漿濃度（范圍0.5 - 8小時）。在健康志愿者中100 mg劑量的絕對生物利用度為4.69%（90% CI：3.615 - 6.078）。轉運子效應和顯著的首過代謝使吸收和生物利用度下降。

劑量與尼達尼布暴露量增加成比例（劑量范圍50 - 450 mg每日一次和劑量范圍150 - 300 mg每日兩次）。至少在給藥后1周內達到穩(wěn)態(tài)血漿濃度。

與空腹狀態(tài)服藥相比，在飯后服藥時尼達尼布暴露量增加了約20%（CI：95.3 - 152.5%），并且吸收延遲（空腹中位tmax為2.00小時；餐后：3.98小時）。

分布

尼達尼布符合最小雙相處置動力學。靜脈輸注后，在終末相觀察到了較大的分布容積（Vss：1050 L，45.0% gCV）。

在人體血漿中，尼達尼布的體外蛋白結合率較高，結合部分為97.8%。血清白蛋白被認為是主要結合蛋白。尼達尼布優(yōu)先分布于血漿中，血液與血漿分布之比為0.869。

代謝

尼達尼布的主要代謝反應為通過酯酶的水解分裂，產生了游離堿基團BIBF 1202。BIBF 1202隨后通過UGT酶（即UGT 1A1、UGT 1A7、UGT 1A8和UGT 1A10）葡糖醛酸化為BIBF 1202葡糖苷酸。

尼達尼布僅在很小程度上經(jīng)CYP途徑進行生物轉化，CYP 3A4為主要的參與酶。在人體ADME（吸收、分布、代謝、消除）研究中無法測得血漿中的主要CYP依賴性代謝產物。在體外研究中，CYP依賴性代謝大約占5%，與之相比，酯裂解大約占25%。由于尼達尼布、BIBF 1202和BIBF 1202葡糖苷酸在臨床前研究中不抑制或誘導CYP酶。因此，尼達尼布與CYP底物、CYP抑制劑或CYP誘導劑之間不存在藥物相互作用。

消除

靜脈輸注后的總血漿清除率較高（CL：1390 mL/min，28.8% gCV）。口服給藥后48小時內藥物原形經(jīng)尿液排泄大約為劑量的0.05%（31.5% gCV），靜脈注射給藥后大約為劑量的1.4%（24.2% gCV）；腎臟清除率為20 mL/min（32.6% gCV）。口服給予[14C]尼達尼布后藥物相關的放射活性的主要消除途徑為通過糞便/膽汁排泄（劑量的93.4%，2.61% gCV）。腎臟排泄對總清除率的貢獻較低（劑量的0.649%，26.3% gCV）。給藥4天內的總回收率被認為是完全的（超過90%）。尼達尼布的終末半衰期為10至15小時（gCV%大約為50%）。

轉運

尼達尼布是P-gp的底物之一。尼達尼布與該轉運體之間的潛在相互作用參見【藥物相互作用】。尼達尼布在體外顯示并非OATP-1B1、OATP-1B3、OATP-2B1、OCT-2或MRP-2的底物或抑制劑。尼達尼布也非BCRP的底物。在體外僅觀察到了對OCT-1、BCRP和P-gp具有較弱的抑制作用，其臨床相關性較低。類似結果也適用于尼達尼布作為OCT-1底物時的研究。

暴露-應答關系

暴露應答分析表明在2期和3期研究中觀察到的暴露范圍和FVC的年下降率之間存在Emax樣關系，EC50約為3-5ng/mL（相對標準誤：54-67%）。

在安全性方面，尼達尼布血漿暴露量和ALT和/或AST升高之間的關系看似較弱。即使無法排除血漿暴露量為風險確定因素，實際給藥劑量可能會更好的預測發(fā)生任何強度的腹瀉的風險（參見【注意事項】）。

特殊人群中的群體藥代動力學分析

尼達尼布在健康志愿者、IPF患者和癌癥患者中的藥代動力學特性相似?；谠贗PF和非小細胞肺癌（NSCLC）患者（N = 1191）中實施的群體藥代動力學（Pop PK）分析和描述性研究的結果，性別（校正了體重）、輕中度腎損傷（通過肌酐清除率預估）、肝轉移、ECOG體能狀態(tài)評分、飲酒或P-gp基因型不影響尼達尼布暴露量。群體藥代動力學分析表明，對尼達尼布暴露產生的中度影響取決于年齡、體重和人種（見以下描述）。根據(jù)臨床試驗中觀察到的較高的個體間暴露量的差異，認為這些影響沒有臨床意義（參見【注意事項】）。

年齡

尼達尼布的暴露量隨年齡呈線性增加。相對于中位年齡62歲的患者，AUCτ,ss在45歲的患者（第5百分位數(shù)）中下降了16%，在76歲的患者（第95百分位數(shù)）中增加了13%。該分析涵蓋的年齡范圍為29至85歲；大約5%的人群年齡超過75歲。基于PopPK 模型，與65歲以下患者相比，年齡≥75歲的患者尼達尼布暴露量增加約為20 - 25%。尚未在兒童人群中進行研究。

體重

體重與尼達尼布的暴露量呈負相關。相對于中位體重為71.5 kg的患者，AUCτ,ss在體重50 kg的患者（第5百分位數(shù)）中增加了25%，在體重100 kg的患者（第95百分位數(shù)）中下降了19%。

人種

與高加索人相比，尼達尼布群體平均暴露量（校正了體重）在中國、中國臺灣和印度患者中升高了33-50%，在日本人中升高了16%，在韓國人中下降了16-22%。

來自黑人個體的數(shù)據(jù)極為有限，但與高加索人處于相同的范圍內。

腎損傷

根據(jù)933例IPF患者數(shù)據(jù)的群體藥代動力學分析，輕度（肌酐清除率：60-90 mL/min；n=399）或中度（肌酐清除率：30-60 mL/min；n=116）腎功能損害不影響尼達尼布的暴露量。重度腎功能損害（肌酐清除率低于30 mL/min）的數(shù)據(jù)有限。

肝損傷

在一項關于本品的1期單劑量臨床藥代動力學研究中，對8例輕度肝功能損害受試者（Child Pugh A級）和8例中度肝功能損害受試者（Child Pugh B級）與17例肝功能正常的受試者進行了比較。輕度肝損害受試者的尼達尼布平均暴露量，按照峰濃度（Cmax），比肝功能正常受試者高2.4倍（90%CI：1.6-3.6）；而按照AUC0-inf，比肝功能正常受試者高2.2倍（90%CI：1.4-3.5）。對于中度肝損害受試者，按照峰濃度（Cmax），平均尼達尼布暴露量比肝功能正常受試者高6.9倍（90%CI：4.4-11.0）；而按照AUC0-inf，比肝功能正常受試者高7.6倍（90%CI：5.1- 11.3）。沒有對重度肝功能損害受試者（Child Pugh C級）進行研究。

與吡非尼酮聯(lián)合治療

在日本IPF患者中實施的一項平行組設計研究中，對尼達尼布與吡非尼酮聯(lián)合治療進行了研究。24例患者接受了尼達尼布150 mg，每日兩次，共28天的治療。在13例患者中，在標準劑量的吡非尼酮長期治療的基礎上加入了尼達尼布治療。11例患者接受了尼達尼布單藥治療。與單獨給予尼達尼布相比，在吡非尼酮的基礎上給予尼達尼布時，尼達尼布暴露量按AUC計下降至68.3%，按Cmax計下降至59.2%。尼達尼布對吡非尼酮的PK沒有影響。由于聯(lián)合暴露的時間較短以及患者例數(shù)過少，無法得出有關與吡非尼酮聯(lián)合用藥的獲益-風險結論。

貯藏

請保存于25℃以下。

請存放于兒童無法觸及和看到的安全位置！

包裝

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有效期

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