歷史發(fā)展

鹽酸烏拉地爾注射液由德國(guó)奈科明有限公司（后被武田制藥有限公司收購(gòu)）開發(fā)，在1988年，其分別在法國(guó)、德國(guó)上市。2001年12月，原研進(jìn)口產(chǎn)品在中國(guó)上市。 ^[7]

2018年，烏拉地爾加入基藥目錄。 ^[8]

藥品簡(jiǎn)介

適應(yīng)癥

注射用鹽酸烏拉地爾、鹽酸烏拉地爾注射液、烏拉地爾注射液：用于治療高血壓危象（如血壓急聚升高），重度和極重度高血壓，以及難治性高血壓。用于控制圍手術(shù)期高血壓。

烏拉地爾緩釋片：用于原發(fā)性高血壓，腎性高血壓及嗜鉻細(xì)胞瘤引起的高血壓的治療。

烏拉地爾緩釋膠囊：用于原發(fā)性高血壓、腎性高血壓、有褐色細(xì)胞瘤所引發(fā)的高血壓。伴有前列腺肥大癥的排尿障礙。

用法用量

本品不同劑型、不同規(guī)格的用法用量可能存在差異，請(qǐng)閱讀具體藥物說(shuō)明書使用，或遵醫(yī)囑。

注射用鹽酸烏拉地爾、鹽酸烏拉地爾注射液、烏拉地爾注射液：

1、靜脈注射：緩慢靜注10-50mg，監(jiān)測(cè)血壓變化，降壓效果應(yīng)在5分鐘內(nèi)即可顯示。若效果不夠滿意，可重復(fù)用藥。

2、持續(xù)靜脈點(diǎn)滴或用輸液泵：本品在靜脈注射后，為了維持其降壓效果，可持續(xù)靜脈點(diǎn)滴。液體按下述方法配制：通常將250mg烏拉地爾加入到合適的液體中，如生理鹽水、5%或10%的葡萄糖、5%的果糖或右旋糖酐40加0.9%的氯化鈉溶液中，如使用輸液泵維持劑量，可加入100mg烏拉地爾，再用上述液體稀釋到50mL。

3、靜脈輸液的最大藥物濃度為每毫升4mg烏拉地爾。

4、輸入速度根據(jù)病人的血壓酌情調(diào)整。推薦初始速度為每分鐘2mg，維持速度為9mg/h。（若將250mg烏拉地爾溶解在500ml液體中，則1mg烏拉地爾相當(dāng)于44滴或2.2ml輸入液）。靜脈點(diǎn)滴或用輸液泵輸入應(yīng)當(dāng)在靜脈注射后使用，以維持血壓穩(wěn)定。

5、血壓下降的程度由前15分鐘內(nèi)輸入的藥物劑量決定，然后用低劑量維持。療程一般不超過(guò)7天。

烏拉地爾緩釋片：

成年人服用烏拉地爾通常從30mg/天開始，當(dāng)效果不明顯時(shí)，可在1-2周的時(shí)間內(nèi)逐漸增加劑量至每天60mg或120mg，分兩次口服，并可根據(jù)年齡、癥狀做適當(dāng)增減。

烏拉地爾緩釋膠囊：

1、原發(fā)性高血壓、腎性高血壓、有褐色細(xì)胞瘤所引發(fā)的高血壓。通常在成年人中，烏拉地爾給藥由1日30mg（1粒）開始，如果效果不明顯，可在1-2周的間隔下逐漸增加到1日120mg（4粒），并分為一日2次徑口給藥。另外，根據(jù)年齡和癥狀，可適當(dāng)?shù)脑鰷p給藥量。

2、伴有前列腺肥大癥的排尿障礙。烏拉地爾給藥由1日30mg（1粒）開始，如果效果不明顯，可在1-2周的間隔下逐漸增加到1日60-90mg（2-3粒），并分為一日2次徑口給藥。另外，根據(jù)年齡和癥狀，可適當(dāng)?shù)脑鰷p給藥量，但一天的最高給藥量為90mg（3粒）。

不良反應(yīng)

注射用鹽酸烏拉地爾、鹽酸烏拉地爾注射液、烏拉地爾注射液：

1、使用本品后，病人可能出現(xiàn)下列不良反應(yīng)：頭痛、頭暈、惡心、嘔吐、出汗、煩躁、乏力、心悸、心率不齊、心動(dòng)過(guò)速或過(guò)緩、上胸部壓迫感或呼吸困難等癥狀，其原因多為血壓降得太快所致，通常在數(shù)分鐘內(nèi)即可消失，一般無(wú)須中斷治療。

2、過(guò)敏反應(yīng)（如騷癢、皮膚發(fā)紅、皮疹等）少見。

3、偶見因變換姿勢(shì)而造成的血壓下降。

4、極個(gè)別病例在口服本藥時(shí)出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)減少，但血清免疫學(xué)研究尚未證實(shí)其因果關(guān)系。

禁忌

1、禁用于對(duì)本品成分過(guò)敏的患者。

2、主動(dòng)脈峽部狹窄或動(dòng)靜脈分流的患者禁用（腎透析時(shí)的分流除外）。

3、哺乳期婦女禁用。

注意事項(xiàng)

1、駕車或操作機(jī)器者應(yīng)慎用。

2、應(yīng)避免與灑精類飲料合用。

3、高齡及肝功能障礙患者應(yīng)慎用。

4、本品與其他降壓藥合用，可增強(qiáng)降壓作用。同時(shí)服用西米替丁，會(huì)提高本品的血藥濃度。

5、因本品為緩釋制劑，因此不宜咀嚼或咬碎服用，以防止一過(guò)性血藥濃度上升。

藥物相互作用

若同時(shí)使用其他抗高血壓藥物，飲酒或病人存在血容量不足的情況，如腹瀉、嘔吐、可增強(qiáng)本品的降壓作用，同時(shí)應(yīng)用西咪替丁，可使本品的血藥濃度上升，最高達(dá)15%。

藥理作用

烏拉地爾是一種高選擇性α受體阻滯劑，具有外周和中樞雙重作用。外周擴(kuò)張血管作用主要為阻斷突觸后α1受體，使外周阻力顯著下降，同時(shí)也有中等程度的阻斷兒茶酚胺的收縮血管的作用。中樞作用則通過(guò)激活5-羥色胺-1A受體，降低延髓心血管中樞的交感反饋調(diào)節(jié)而起降壓作用，同時(shí)無(wú)反射性心率加快的副作用，還可改善血流動(dòng)力學(xué)各項(xiàng)指標(biāo)。

藥代動(dòng)力學(xué)

注射劑：靜脈注射烏拉地爾后，在體內(nèi)分布呈二室模型，分布相半衰期約為35分鐘。分布容積0.8（0.6-1.2）L/Kg。血漿清除半衰期2.7（1.8-3.9）小時(shí)，蛋白結(jié)合率80%。50-70%的烏拉地爾通過(guò)腎臟排泄，其余由膽道排出。排泄物中約10%為藥物原形，其余為代謝物。主要代謝物為無(wú)抗高血壓活性的藥物羥化形式。

口服固體制劑：健康志愿者單次口服本品30mg，約3小時(shí)后血藥濃度達(dá)到峰值（約300ng/ml）。本品在體內(nèi)的主要代謝產(chǎn)物為烏拉地爾的羥基體、O-脫甲基體、脲嘧啶N-脫甲基體等。在體內(nèi)，50-70%的原藥及其代謝產(chǎn)物通地腎臟排泄，其余的通過(guò)糞便排出體外。

藥典信息

基本信息

本品為6-[[3-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪]苯基]氨基]-1,3-二甲基尿嘧啶，按干燥品計(jì)算，含C20H29N5O3不得少于99.0%。

性狀

本品為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無(wú)臭 。

本品在三氯甲烷中易溶，在甲醇或乙醇中溶解，在丙酮中略溶，在石油醚或水中不溶，在0.1mol/L鹽酸溶液中略溶。

鑒別

1、取本品約50mg，加丙二酸約30mg與醋酐0.5mL，在80-90°C水浴中加熱10分鐘，應(yīng)顯紅棕色。

2、取本品，加甲醇溶解并稀釋制成每1mL中含8μg的溶液，照紫外-可見分光光度法（通則0401）測(cè)定，在268nm的波長(zhǎng)處有最大吸收。

3、本品的紅外光吸收?qǐng)D譜應(yīng)與對(duì)照的圖譜（光譜集910圖）一致。

檢查

溶液的澄清度與顏色

取本品0.5g，加0.1mol/L鹽酸溶液25mL，溶液應(yīng)澄清無(wú)色。

有關(guān)物質(zhì)

照高效液相色譜法（通則0512）測(cè)定。

供試品溶液：取本品適量，加流動(dòng)相溶解并稀釋制成每1mL中含1mg的溶液。

對(duì)照溶液：精密量取供試品溶液1mL，置200mL量瓶中，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻。

系統(tǒng)適用性溶液：取烏拉地爾和雜質(zhì)I對(duì)照品適量，加流動(dòng)相溶解并稀釋制成每1mL中分別含烏拉地爾0.1mg與雜質(zhì)I0.01mg的混合溶液。

色譜條件：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以醋酸鈉溶液（取無(wú)水醋酸鈉8.2g和冰醋酸40mL，加水溶解并稀釋至600mL-甲醇（70:30）為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為268nm，進(jìn)樣體積20μL。

系統(tǒng)適用性要求：系統(tǒng)適用性溶液色譜圖中，烏拉地爾峰與雜質(zhì)I峰的分離度應(yīng)符合要求，理論板數(shù)按烏拉地爾計(jì)算不低于2000。

測(cè)定法：精密量取供試品溶液與對(duì)照溶液，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的2倍。

限度：供試品溶液色譜圖中如有雜質(zhì)峰，單個(gè)雜質(zhì)峰面積不得大于對(duì)照溶液的主峰面積（0.5%），各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對(duì)照溶液主峰面積的2倍（1.0%）。

殘留溶劑

照殘留溶劑測(cè)定法（通則0861第一法）測(cè)定。

供試品溶液：取本品約1g，精密稱定，置頂空瓶中，精密加入稀硫酸10mL，密封。

對(duì)照品溶液：精密稱取1,2-二氯乙烷、乙醇、丙酮與苯各適量，加稀硫酸定量稀釋制成每1mL中含1,2-二氯乙烷0.5μg、乙醇0.5mg、丙酮0.5mg和苯0.2μg的溶液，精密量取10mL，置頂空瓶中，密封。

色譜條件：以聚乙二醇為固定液的毛細(xì)管柱為色譜柱，柱溫為80℃，檢測(cè)器溫度為200℃，進(jìn)樣口溫度為200°C，頂空瓶平衡溫度為85℃，平衡時(shí)間為30分鐘。

系統(tǒng)適用性要求：對(duì)照品溶液色譜圖中，各成分色譜峰間的分離度均應(yīng)符合要求。

測(cè)定法：取供試品溶液與對(duì)照品溶液分別頂空進(jìn)樣，記錄色譜圖。

限度：按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，1,2-二氯乙烷、乙醇、丙酮與苯的殘留量均應(yīng)符合規(guī)定。

干燥失重

取本品，在105°C干燥至恒重，減失重量不得過(guò)0.5%（通則0831）。

熾灼殘?jiān)?/p>

取本品1.0g，依法檢查（通則0841），遺留殘?jiān)坏眠^(guò)0.1%。

重金屬

取熾灼殘?jiān)?xiàng)下遺留的殘?jiān)?，依法檢查（通則0821第二法），含重金屬不得過(guò)百萬(wàn)分之二十。

含量測(cè)定

照高效液相色譜法（通則0512）測(cè)定。

供試品溶液

取本品約25mg，精密稱定，置25mL量瓶中，加流動(dòng)相溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取5mL，置50mL量瓶中，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻。

對(duì)照品溶液

取烏拉地爾對(duì)照品適量，精密稱定，加流動(dòng)相溶解并定量稀釋制成每1mL中約含0.1mg的溶液。

系統(tǒng)適用性溶液、色譜條件與系統(tǒng)適用性要求

見有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)下。

測(cè)定法

精密量取供試品溶液與對(duì)照品溶液，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算。

類別

抗高血壓藥。

貯藏

遮光，密封，在陰涼處保存。

制劑

烏拉地爾注射液。 ^[3]

相關(guān)專利

2009年7月1日，山東羅欣藥業(yè)股份有限公司獲得了“一種注射用鹽酸烏拉地爾凍干粉及其制備方法”專利的授權(quán)。 ^[9]

2021年7月2日，河北一品制藥股份有限公司獲得了專利“一種鹽酸烏拉地爾的制備方法”的授權(quán)。 ^[10]

2023年8月1日，石家莊四藥有限公司獲得了專利“一種烏拉地爾分散體緩釋膠囊及其制備方法”的授權(quán)。 ^[11]

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