2013年11月13日，美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)了Imbruvica(Ibrutinib-依魯替尼)可用于套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)的治療。MCL是一種罕見(jiàn)的非霍奇金淋巴瘤，在美國(guó)所有非霍奇金淋巴瘤病例中大約占到6%。通常確診為MCL時(shí)，癌細(xì)胞已擴(kuò)散至淋巴結(jié)、骨髓和其它器官。

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商品名：Imbruvica

通用名：Ibrutinib

中文名：依魯替尼

審批分類：突破性藥物+優(yōu)先審評(píng)+加速批準(zhǔn)+孤兒藥

藥企：Pharmacyclics/JanssenBiotechInc.

適應(yīng)癥：套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)。

劑型規(guī)格：本品為膠囊劑，規(guī)格為140mg。推薦劑量為560mg/天。

依魯替尼

作用機(jī)理：依魯替尼是一種小分子BTK抑制劑，能夠與BTK活性中心的半胱氨酸殘基共價(jià)結(jié)合，從而抑制其活性。BTK全稱Bruton'styrosinekinase，在BCR信號(hào)通路、細(xì)胞因子受體信號(hào)通路中傳遞信號(hào)，介導(dǎo)B細(xì)胞的遷移、趨化、粘附。臨床前研究證明，依魯替尼能夠抑制惡性B細(xì)胞的增殖、生存。

臨床試驗(yàn)：111例既往至少接受過(guò)一項(xiàng)治療的患者經(jīng)依魯替尼治療后，總應(yīng)答率為65.8%（完全應(yīng)答17.1%+部分應(yīng)答48.6%），中位持續(xù)應(yīng)答時(shí)間為17.5個(gè)月。

補(bǔ)充說(shuō)明：依魯替尼是經(jīng)FDA突破性藥物通道批準(zhǔn)的第二個(gè)新藥（第一個(gè)為obinutuzumab），同時(shí)還享有FDA的另外兩項(xiàng)buff，以及上市后7年的行政保護(hù)。由于多個(gè)加速buff的加成，該藥的臨床試驗(yàn)顯得很簡(jiǎn)陋，入組患者只有111例，臨床終點(diǎn)是應(yīng)答率而不是生存期。套細(xì)胞淋巴瘤是一種罕見(jiàn)非霍奇金淋巴瘤，之前FDA分別于2006年、2013年批準(zhǔn)硼替佐米、來(lái)那度胺治療該癥。依魯替尼是Johnson&Johnson從Pharmacyclics高價(jià)買(mǎi)入的重點(diǎn)品種，除了治療套細(xì)胞淋巴瘤外，還用于慢性淋巴細(xì)胞白血病、小淋巴細(xì)胞淋巴瘤。

藥物基本信息

通用名： Ibrutinib

別名： CRA-032765、 PCI-32765

化 學(xué) 名 ： 1-[(3R)-3-[4- 氨 基 -3-(4- 苯 氧 基 苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮

CAS 號(hào)： 936563-96-1

分子式： C25H24N6O2

相對(duì)分子質(zhì)量： 440.50

本品為白色或類白色固體，易溶于二甲基亞砜，可溶于甲醇，不溶于水；分配系數(shù)（ lgP）為 3.97（ pH=7）； 解離常數(shù) （ pKa）為 74； 熔點(diǎn)為 149～158 ℃。

制劑處方包括依魯替尼、甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂、微晶纖維素、十二烷基硫酸鈉。

適應(yīng)癥：慢性淋巴細(xì)胞白血病、套細(xì)胞淋巴瘤。

劑型：膠囊

規(guī)格： 140 mg/粒

用法用量：口服， 1 次/d， 3 粒/次治療慢性淋巴細(xì)胞白血??；口服， 1 次/d， 4 粒/次治療套細(xì)胞淋巴瘤。

合成方法

美國(guó) Pharmacyclics 公司的專利技術(shù)，以 1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺（ 1）為起始原料， DMF 為溶劑，在加熱條件下，與 N-碘代琥珀酰亞胺反應(yīng)制備得到 3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺（ 2）； K2CO3和二烷為反應(yīng)溶劑，在微波和 180 ℃條件下，化合物 2 與適當(dāng)取代的苯基硼酸進(jìn)行鈀介導(dǎo)的交叉偶聯(lián)反應(yīng)，形成中間體 1；在偶氮二甲酸二異丙酯和樹(shù)脂結(jié)合的 pph3 條件下，中間體 1 通過(guò) Mitsunobu反應(yīng)與 N-Boc-3-羥基哌啶偶合，得到 Boc（叔丁氧羰基）保護(hù)的中間體 2；中間體 2 用鹽酸去保護(hù)后，再與丙烯酰氯偶合，得到目標(biāo)化合物。

作用機(jī)制

B 細(xì)胞抗原受體（ BCR）的信號(hào)通路是眾多腫瘤生長(zhǎng)和播散的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)者。 BTK 作為 BCR 信號(hào)肽不可或缺的參與者，對(duì) B 淋巴細(xì)胞的形成、分化、信息傳遞和生存至關(guān)重要。 BTK 是 BCR 通道可識(shí)別的信號(hào)肽分子，當(dāng)該信號(hào)肽分子穿過(guò) B 淋巴細(xì)胞表面受體時(shí)， B 淋巴細(xì)胞實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)運(yùn)、趨化性和黏附作用的必需通道被激活，這為 B 細(xì)胞惡性腫瘤的形成提供了便利。

依魯替尼是一種小分子的 BTK 抑制劑，可與BTK 活性位點(diǎn)上的半胱氨酸殘基（ Cys-481）選擇性地共價(jià)結(jié)合，不可逆地抑制 BTK 的活性，進(jìn)而抑制 BCR 信號(hào)通路的激活，有效阻止腫瘤從 B 細(xì)胞遷移至適宜腫瘤生長(zhǎng)的淋巴組織，減少 B 細(xì)胞惡性增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡，從而發(fā)揮治療 CLL 和 MCL的作用。非臨床研究表明依魯替尼能夠抑制惡性B 淋巴細(xì)胞在體內(nèi)的增殖和存活。

藥效學(xué)

Ponader 等的一項(xiàng)試驗(yàn)中，給 4 對(duì)淋巴瘤模型犬每日口服依魯替尼膠囊 2.5～20 mg/kg，共 7 d，然后鏡檢被標(biāo)記的單核細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)依魯替尼能夠與外周血液及腫瘤組織中的 BTK 結(jié)合，腫瘤斑塊都有不同程度的減少。

Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，對(duì)于容易復(fù)發(fā)且不易治愈的 NHL 患者，依魯替尼可與 BTK 形成不可逆結(jié)合，在服藥后的 4 h 內(nèi)不可逆結(jié)合率高達(dá) 95%以上，該結(jié)合對(duì)周?chē)?xì)胞無(wú)顯著影響。一項(xiàng)對(duì) 48位 CLL 患者每日 po 依魯替尼 420 mg，治療時(shí)間為15.6 個(gè)月的試驗(yàn)結(jié)果顯示總體應(yīng)答率為 58.3%，應(yīng)答響應(yīng)時(shí)間從 5.6～24.2 個(gè)月。在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中， 111 名 MCL 患者每日 po 依魯替尼 560 mg，治療時(shí)間為 8.3 個(gè)月，結(jié)果顯示總體應(yīng)答率高達(dá) 68%，完全應(yīng)答率達(dá)到 21%，另有 47%的患者為部分應(yīng)答，應(yīng)答響應(yīng)時(shí)間的中值為 17.5 個(gè)月。

藥物相互作用

依魯替尼主要通過(guò) CYP3A 代謝，因而在與CYP3A 抑制劑或誘導(dǎo)劑同時(shí)服用時(shí)，其暴露量將會(huì)受到影響。酮康唑是 CYP3A 強(qiáng)抑制劑，能使依魯替尼的最大血藥濃度（ Cmax）和 AUC 分別增加 29、24 倍；中度 CYP3A 抑制劑能使依魯替尼的 Cmax 和AUC 分別增加 6、 9 倍。

利福平是強(qiáng) CYP3A 誘導(dǎo)劑，能使依魯替尼的暴露量降低為原來(lái)的 1/10；中度 CYP3A 誘導(dǎo)劑也能使依魯替尼的暴露量降低為原來(lái)的 1/3。 這種暴露量的改變并不是希望的結(jié)果。因此，應(yīng)避免依魯替尼與中度或強(qiáng) CYP3A 抑制劑及誘導(dǎo)劑同時(shí)服用，這種強(qiáng)抑制劑還包括伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、克拉霉素和泰利霉素，強(qiáng)誘導(dǎo)劑還包括卡馬西平、利福平和苯妥英等。

不良反應(yīng)

在Ⅱ期臨床研究中， 51 名 CLL 患者每日口服依魯替尼 420 mg，治療時(shí)間為 21 個(gè)月，出現(xiàn)的不良反應(yīng)大多數(shù)屬于 1 或 2 級(jí)，約 20%的患者出現(xiàn)了腹瀉、上呼吸道感染、乏力、咳嗽、關(guān)節(jié)痛、藥疹、發(fā)熱或輕微水腫等，出現(xiàn) 3 或 3 級(jí)以上血液病不良反應(yīng)較少，包括血小板減少（ 10%），嗜中性白細(xì)胞減少（ 15%）； 111 名 MCL 患者每日口服依魯替尼 560 mg，治療時(shí)間為 8.3 個(gè)月，出現(xiàn)的不良反應(yīng)也大多屬于 1 或 2 級(jí)，近 20%的患者出現(xiàn)了腹瀉、乏力、惡心、輕微水腫、呼吸障礙、便秘、嘔吐或食欲減退等，出現(xiàn) 3 或 3 級(jí)以上血液病不良反應(yīng)同樣較少，包括嗜中性粒細(xì)胞減少（ 16%），血小板減少（ 11%）和貧血（ 10%）。

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