作用類別

免疫抑制劑。

適應(yīng)癥

自身免疫性疾病如天皰瘡、大皰性類天皰瘡、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、銀屑病等。

禁忌

對(duì)本藥或MPA過(guò)敏者禁用。

性狀

本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭。

本品在二氯甲烷中極易溶解，在乙腈、乙酸乙酯和0.1mol/L鹽酸溶液中溶解，在甲醇中略溶，在乙醇中微溶，在水中不溶。

熔點(diǎn)

本品的熔點(diǎn)（通則0612）為93~99℃，熔距應(yīng)在3℃以內(nèi)。

用法用量

每次0.5～1.5g，每天2次，單用或與糖皮質(zhì)激素合用。

不良反應(yīng)

MMF具有較好的耐受性，尚無(wú)報(bào)道證實(shí)其具有腎毒性與肝毒性，但少數(shù)患者可有一過(guò)性肝酶升高。

主要的不良反應(yīng)有：

1、胃腸道反應(yīng)：較輕微，主要有惡心、嘔吐、腹瀉、便秘及消化不良，偶可發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)如膽囊炎、出血性胃炎、腸穿孔、胰腺炎及腸梗阻。

2、骨髓抑制：發(fā)生率7%～35%。包括貧血、白細(xì)胞減少及血小板減少，其中以貧血和白細(xì)胞減少最常見(jiàn)。

3、腫瘤：接受MMF治療的患者可發(fā)生非黑素瘤性皮膚腫瘤，且易發(fā)生淋巴瘤和淋巴增殖性疾病。

4、感染：MMF可引起機(jī)會(huì)性感染。最常見(jiàn)的是巨細(xì)胞病毒感染，其次為HSV感染、帶狀皰疹及念珠菌感染。

藥物相互作用

1、與其他免疫抑制藥聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，增加淋巴瘤和其他惡性腫瘤（特別是皮膚癌）發(fā)生的危險(xiǎn)，免疫系統(tǒng)過(guò)度抑制也可能增加被感染的機(jī)會(huì)。

2、阿昔洛韋、更昔洛韋與本藥合用，MPA的血藥濃度沒(méi)有顯著改變；而腎功損害的患者在合用時(shí)，阿昔洛韋或更昔洛韋濃度升高。

3、磺吡酮可能干擾本藥從腎小管分泌，合用時(shí)本藥的毒性增加。

4、與含鎂或鋁的抗酸劑（如氫氧化鎂、氫氧化鋁）同服，本藥的吸收減少。

5、松果菊可興奮免疫系統(tǒng)，可使本藥的藥效降低。

6、鐵劑可使本藥的吸收減少、藥效下降。

7、與能干擾腸肝循環(huán)的藥物(如考來(lái)烯胺)同用，可能會(huì)降低本藥的藥效。

8、不能排除長(zhǎng)期服用本藥后改變口服避孕藥的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的可能性。這可能導(dǎo)致口服避孕藥的藥效降低。

9、用藥期間不應(yīng)接種減毒活疫苗，使用其他疫苗也可能無(wú)效。

藥理毒理

尤其對(duì)EB病毒誘導(dǎo)的B淋巴細(xì)胞母細(xì)胞轉(zhuǎn)化抑制作用更強(qiáng)。但對(duì)其他快速分裂的細(xì)胞抑制作用較弱。巰基丙酸（MPA）能抑制人T淋巴細(xì)胞對(duì)有絲分裂增殖反應(yīng)。抑制人B淋巴細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞依賴和T細(xì)胞非依賴性抗原的增殖反應(yīng)，抑制美洲商陸抗原誘導(dǎo)B細(xì)胞多克隆抗體的產(chǎn)生，抑制記憶B細(xì)胞參與的抗破傷風(fēng)類毒素IgG抗體的產(chǎn)生。MPA對(duì)白細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞間的相互作用也有影響，能使T細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞間的黏附力下降，不能穿過(guò)內(nèi)皮達(dá)到炎癥局部，因而具有潛在的浸潤(rùn)阻斷活性。在動(dòng)物模型中，MPA能明顯抑制Th2型細(xì)胞因子的表達(dá)，而對(duì)Th1型細(xì)胞因子的表達(dá)則不影響。

藥代動(dòng)力學(xué)

霉酚酸嗎啉乙酯是霉酚酸的2-嗎啉基乙酯化產(chǎn)物。MMF口服吸收迅速，并轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物MPA，MPA繼而在肝臟內(nèi)代謝形成失活的霉酚酸葡糖苷酸（MPAG）。MPA的平均相對(duì)生物利用度為94%，口服后cmax為1h，12h內(nèi)MPA的血漿濃度低于2.5μg/mL。半衰期約為16h。一般在用藥第7天達(dá)到穩(wěn)態(tài)血清濃度。MPA97%與血漿白蛋白結(jié)合。MPA主要經(jīng)腎臟清除，90%以上以MPAG的形式從尿中排泄，少量從糞便中排出。

注意事項(xiàng)

慎用：（1）孕婦。

（2）嚴(yán)重的活動(dòng)性消化性疾病。

（3）骨髓抑制（含嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少癥）。

（4）伴有次黃嘌呤-鳥(niǎo)嘌呤轉(zhuǎn)磷酸核糖激酶遺傳缺陷的患者。

藥典信息

本品為(E)-6-(4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1,3-二氫異苯并呋喃-5基)-4-甲基-4-己烯酸 2-(嗎啉-4-基)乙酯，按干燥品計(jì)算，含嗎替麥考酚酯（C23H31NO7）應(yīng)為98.0%~102.0%。

鑒別

1、取本品適量，加0.1mol/L鹽酸溶液溶解并稀釋制成每1mL中約含25μg的溶液，照紫外-可見(jiàn)分光光度法（通則 0401）測(cè)定，在250nm與304nm波長(zhǎng)處有最大吸收。

2、本品的紅外光吸收?qǐng)D譜應(yīng)與對(duì)照的圖譜（光譜集1241圖）一致。

檢查

溶液的澄清度與顏色

取本品0.10g，加96%乙醇10mL使溶解，溶液應(yīng)澄清無(wú)色（通則0902第一法和通則0901第一法）。

有關(guān)物質(zhì)

照高效液相色譜法（通則0512）測(cè)定，臨用新制或存放在4~8°C。

供試品溶液：取本品適量，精密稱定，加乙腈溶解并定量稀釋制成每1mL中約含2mg的溶液。

對(duì)照溶液：精密量取供試品溶液適量，用乙腈定量稀釋制成每1mL中約含2μg的溶液。

雜質(zhì)F對(duì)照品溶液：取雜質(zhì)F對(duì)照品適量，精密稱定，加乙腈溶解并定量稀釋制成每1mL中約含10μg的溶液。

系統(tǒng)適用性溶液：取雜質(zhì)A對(duì)照品和雜質(zhì)H對(duì)照品各適量，加乙腈溶解并稀釋制成每1mL中各約含10μg的混合溶液。

靈敏度溶液：精密量取對(duì)照溶液適量，用乙腈定量稀釋制成每1mL中含0.5μg的溶液。

色譜條件：用辛基硅烷鍵合硅膠為填充劑（4.6mm×250mm，5μm或效能相當(dāng)?shù)纳V柱），以磷酸鹽緩沖液（取三乙胺2mL，加水650mL，混勻，用稀磷酸調(diào)節(jié)pH值至5.3）-乙腈（65:35）為流動(dòng)相，柱溫為45°C，檢測(cè)波長(zhǎng)為250nm，進(jìn)樣體積10μL。

系統(tǒng)適用性要求：?jiǎn)崽纣溈挤吁シ宓谋Ａ魰r(shí)間約為22分鐘。系統(tǒng)適用性溶液色譜圖中，雜質(zhì)A峰與雜質(zhì)H峰間的 分離度應(yīng)大于4.0。靈敏度溶液色譜圖中，主成分色譜峰峰高的信噪比應(yīng)大于10。

測(cè)定法：精密量取供試品溶液、對(duì)照溶液與雜質(zhì)F對(duì)照品溶液，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的5倍。

限度：供試品溶液色譜圖中如有雜質(zhì)峰，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，雜質(zhì)F不得過(guò)0.5%，其他單個(gè)雜質(zhì)峰面積不得大于對(duì)照溶液主峰面積（0.1%），其他各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對(duì)照溶液主峰面積的4倍（0.4%），小于靈敏度溶液主峰面積的峰忽略不計(jì)。

Z-嗎替麥考酚酯

照高效液相色譜法（通則0512）測(cè)定。

供試品溶液：取本品適量，精密稱定，加乙腈溶解并稀釋制成每1mL中約含2.5mg的溶液。

對(duì)照溶液：精密量取供試品溶液適量，用乙腈定量稀釋制成每1mL中約含2.5μg的溶液。

系統(tǒng)適用性溶液：取嗎替麥考酚酯對(duì)照品適量，置254nm紫外光燈下光照48小時(shí)后，加乙腈適量超聲使溶解，用乙腈稀釋制成每1mL中約含2.5mg的溶液。

靈敏度溶液：精密量取對(duì)照溶液適量，用乙腈稀釋制成每1mL中約含0.5μg的溶液。

色譜條件：見(jiàn)有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)下，柱溫為60°C，檢測(cè)波長(zhǎng)為215nm。

系統(tǒng)適用性要求：系統(tǒng)適用性溶液色譜圖中，嗎替麥考酚酯峰與Z-嗎替麥考酚酯峰（相對(duì)保留時(shí)間約為1.1）間的分離度應(yīng)符合要求，靈敏度溶液色譜圖中，主成分色譜峰峰高的信噪比應(yīng)大于10。

測(cè)定法：精密量取供試品溶液與對(duì)照溶液，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。

限度：供試品溶液色譜圖中如有與Z-嗎替麥考酚酯峰保留時(shí)間一致的色譜峰，其峰面積不得大于對(duì)照溶液主峰面積（0.1%）。

殘留溶劑

照殘留溶劑測(cè)定法（通則0861第二法）測(cè)定。

內(nèi)標(biāo)溶液：取甲基異丁基酮適量，用二甲基亞砜稀釋制成每1mL中約含0.1mg的溶液。

供試品溶液：取本品約0.6g，精密稱定，置頂空瓶中，精密加內(nèi)標(biāo)溶液3mL，密封，振搖使溶解。

對(duì)照品溶液：取丙酮、甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、正己烷、環(huán)己烷、乙酸丁酯、N,N-二甲基甲酰胺各適量，精密稱定，用內(nèi)標(biāo)溶液定量稀釋制成每1mL中約含丙酮1.0mg、甲醇0.6mg、乙醇1.0mg、二氯甲烷0.12mg、乙酸乙酯1.0mg、甲苯0.178mg、二甲苯0.434mg、正己烷0.058mg、環(huán)己烷0.776mg、乙酸丁酯1.0mg、N,N-二甲基甲酰胺0.176mg的混合溶液，精密量取3mL，置頂空瓶中，密封。

色譜條件：以6%氰丙基苯基-94%二甲基聚硅氧烷（或極性相近）為固定液的毛細(xì)管柱（0.53mm×30m，3μm或效能相當(dāng)?shù)纳V柱），起始溫度為35℃，維持1分鐘，以每分鐘5℃的速率升溫至90℃、再以每分鐘15℃的速率升溫至150℃，再以每分鐘35°C的速率升溫至230℃，維持10分鐘，進(jìn)樣口溫度為200℃，檢測(cè)器溫度為250℃，頂空瓶平衡溫度為120℃，平衡時(shí)間為30分鐘。

系統(tǒng)適用性要求：對(duì)照品溶液色譜圖中，按甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、正己烷、乙酸乙酯、環(huán)己烷、內(nèi)標(biāo)物、甲苯、乙酸丁酯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲苯順序洗脫，各峰間的分離度均應(yīng)符合要求。

測(cè)定法：取供試品溶液與對(duì)照品溶液分別頂空進(jìn)樣，記錄色譜圖。

限度：按內(nèi)標(biāo)法以峰面積計(jì)算，丙酮、甲醇、乙醇、二氯甲燒、乙酸乙酉趴甲苯、二甲苯、正已燒、環(huán)己燒、乙酸丁酷和N,N二甲基甲酰胺的殘留量均應(yīng)符合規(guī)定。

干燥失重

取本品，以五氧化二磷為干燥劑，在60℃減壓干燥3小時(shí)，減失重量不得過(guò)0.5%（通則0831）。

熾灼殘?jiān)?/p>

取本品1.0g，依法檢查（通則0841），遺留殘?jiān)坏眠^(guò)0.1%。

重金屬

取熾灼殘?jiān)?xiàng)下遺留的殘?jiān)?，依法檢查（通則0821第二法），含重金屬不得過(guò)百萬(wàn)分之二十。

含量測(cè)定

取本品約0.4g，精密稱定，加冰醋酸50mL使溶解，照電位滴定法（通則0701），用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定，并將滴定的結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每1mL高氯酸滴定液（0.1mol/L相當(dāng)于43.35mg的C23H31NO7。

貯藏

30℃以下避光保存。

制劑

1、嗎替麥考酚酯片。

2、嗎替麥考酚酯分散片。

3、嗎替麥考酚酯膠囊。

安全信息

安全術(shù)語(yǔ)

S22：Do not breathe dust.

不要吸入粉塵。

風(fēng)險(xiǎn)術(shù)語(yǔ)

R22：Harmful if swallowed.

吞食是有害的。

雜質(zhì)、分離純化業(yè)務(wù)介紹

　　桐暉藥業(yè)公司成立20多年，提供原料/參比制劑的同時(shí)，擁有一個(gè)高水平的合成定制和分離純化團(tuán)隊(duì)、提供高難度定制合成和分離純化服務(wù)，建立了完善的雜質(zhì)分離技術(shù)平臺(tái)，可以快速的幫您得到所需的雜質(zhì)純品，特別擅長(zhǎng)高難度的微量雜質(zhì)標(biāo)樣制備，比如（萬(wàn)分之一等極低含量，溶解度差，穩(wěn)定性差，分離度差，保留弱，發(fā)酵類藥物雜質(zhì)），可以提供合理的監(jiān)測(cè)和控制方法，分離和純化其過(guò)程中產(chǎn)生的微量未知雜質(zhì)。幫您輕松解決雜質(zhì)研究的難題。嚴(yán)格把控質(zhì)量關(guān)，配套資質(zhì)齊全，所有雜質(zhì)均可提供COA。現(xiàn)除自有高端定制品牌TOREF外，也代理了包括中檢所、BP、USP、EP、TLC 、LGC、TRC等品牌的銷(xiāo)售，品類齊全，價(jià)格有競(jìng)爭(zhēng)力。

專業(yè)分離純化制備服務(wù)（高難度項(xiàng)目解決方案）：

我們的優(yōu)勢(shì)：

成功案例對(duì)卡磺鈉注射液多個(gè)雜質(zhì)分離純化，確定結(jié)構(gòu)，幫助客戶解決生產(chǎn)難題

桐暉藥業(yè)，基于核磁、色譜及其聯(lián)用技術(shù)，在分離純化、結(jié)構(gòu)確證細(xì)分領(lǐng)域潛心鉆研十余載，現(xiàn)為您提供技術(shù)專屬性強(qiáng)、純度高、重現(xiàn)性好、結(jié)構(gòu)確證無(wú)誤的專業(yè)解決方案，助力藥品研發(fā)。