基本信息

中文名：硼替佐米

英文名：Bortezomib

中文別名：MG-341;

硼替佐米雜質(zhì);

保特佐米;

PS-341;

N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸;

英文別名：VELCADE;

Radiciol;

MG-341 PS-341;

Bortezmib;

Bortezomib Base;

Bortezomib;

CAS號：179324-69-7 ^[3]

分子式：C19H25BN4O4

分子量：384.23700

化學(xué)結(jié)構(gòu)式：

硼替佐米

精確質(zhì)量：384.19700

PSA：124.44000

LogP：1.56230

物化性質(zhì)

外觀與性狀：黃色固體

密度：1.214

熔點(diǎn)：122-124°C

折射率：1.564

安全信息

海關(guān)編碼：2934999090

危險(xiǎn)品運(yùn)輸編碼：3261

安全說明：S26-S36/37/39

海關(guān)數(shù)據(jù)

中國海關(guān)編碼：2934999090

概述：

2934999090. 其他雜環(huán)化合物. 增值稅率:17.0%. 退稅率:13.0%. 監(jiān)管條件:無. 最惠國關(guān)稅:6.5%. 普通關(guān)稅:20.0%

申報(bào)要素：

品名, 成分含量, 用途

藥物相關(guān)基本信息概況

藥品名稱

通用名稱： 注射用硼替佐米

商品名稱： 萬珂? VELCADE?

英文名稱： Bortezomib for Injection

漢語拼音：Zhu She Yong Peng Ti Zuo Mi

所屬類別

化藥及生物制品>>治療腫瘤的藥物>>抗腫瘤藥物>>其他抗腫瘤藥

性狀

本品為白色或類白色塊狀物或粉末。

適應(yīng)癥

多發(fā)性骨髓瘤

本品可聯(lián)合美法侖和潑尼松（MP方案）用于既往未經(jīng)治療的且不適合大劑量化療和骨髓抑制的多發(fā)性骨髓瘤患者的治療；或單藥用于至少接受過一種或一種以上治療后復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤患者的治療。

套細(xì)胞淋巴瘤

本品可用于復(fù)發(fā)或難治性套細(xì)胞淋巴瘤患者的治療，此患者在使用本品前至少接受過一種治療。用于該適應(yīng)癥的安全有效性數(shù)據(jù)來自國外一項(xiàng)針對既往治療后復(fù)發(fā)的套細(xì)胞淋巴瘤的單臂Ⅱ期臨床研究（見【臨床試驗(yàn)】），尚缺乏針對中國人群的臨床研究數(shù)據(jù)。

規(guī)格

（1）1.0mg（2）3.5mg

用法用量

本品僅用于靜脈注射給藥，鞘內(nèi)注射會(huì)導(dǎo)致死亡。

未經(jīng)治療的多發(fā)性骨髓瘤患者

本品在聯(lián)合口服美法侖和口服潑尼松進(jìn)行治療時(shí)，于3~5秒內(nèi)經(jīng)靜脈推注。每個(gè)療程6周（如表1所示），共9個(gè)療程。在第1-4療程內(nèi)，每周給予本品2次（第1、4、8、11、22、25、29和32天）。在第5-9療程內(nèi)，每周給予本品1次（第1、8、22和29天）。兩次給藥至少間隔72小時(shí)。

本品與美法侖、潑尼松聯(lián)合治療的劑量調(diào)整

本品與美法侖、潑尼松聯(lián)合治療的任一療程開始之前，患者應(yīng)符合以下條件：

·血小板計(jì)數(shù)應(yīng)≥70×10/L，ANC應(yīng)≥1.0×10/L

·非血液學(xué)毒性應(yīng)降至1級或基線水平

復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤患者和套細(xì)胞淋巴瘤患者

單藥

治療推薦劑量

本品的推薦劑量為單次注射1.3mg/m，每周注射2次，連續(xù)注射2周（即在第1、4、8和11天注射）后停藥10天（即從第12至第21天）。

3周為1個(gè)療程，兩次給藥至少間隔72小時(shí)。

對于超過8個(gè)療程的維持治療，可按標(biāo)準(zhǔn)方案給藥，也可以按每周1次、連續(xù)給藥4周的維持方案（第1、8、15和22天），隨后是13天的休息期（第23至35天）。

劑量調(diào)整以及重新開始治療

當(dāng)發(fā)生3級非血液學(xué)的或任何4級血液學(xué)的毒性（不包括下面討論的神經(jīng)病變）時(shí)，應(yīng)暫停本品治療。一旦毒性癥狀的到緩解，可以重新開始本品的治療，劑量減少25%（例如：1.3mg/m降低到1.0mg/m；1.0mg/m降低到0.7mg/m）。如果患者發(fā)生與本品治療有關(guān)的神經(jīng)痛或周圍感覺神經(jīng)病變，建議按下表推薦的調(diào)整劑量進(jìn)行治療，主治醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者實(shí)際病情選擇合適的劑量調(diào)整方案。如果患者本身患有嚴(yán)重的神經(jīng)病變，只有權(quán)衡利弊后方可使用本品。

肝損害患者

輕度肝功能損害患者不需要調(diào)整起始劑量并應(yīng)按推薦劑量治療。中重度肝功能損害患者使用本品的起始劑量應(yīng)降為0.7mg/m，根據(jù)患者第一個(gè)周期的耐受性，隨后的治療劑量增加至1.0mg/m或進(jìn)一步降至0.5mg/m。

腎功能損害的患者

輕中度腎功能不全的患者無需調(diào)整本品的劑量。由于透析會(huì)降低本品的濃度，故應(yīng)該在透析結(jié)束后再給予本品。重度腎功能不全（CrCL<20mL/min/1.73m）的患者未透析時(shí)本品的藥代動(dòng)力學(xué)是否受影響尚不明確。有關(guān)美法侖用于腎功能損害患者時(shí)的劑量調(diào)整信息請參考其生產(chǎn)者的說明書。

給藥方法

本品須用生理鹽水完全溶解后在3~5秒內(nèi)通過中央靜脈導(dǎo)管或外周靜脈注射，隨后使用注射用0.9%氯化鈉溶液沖洗。

不良反應(yīng)

以下均來自國外臨床試驗(yàn)的安全性信息

治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者的臨床試驗(yàn)總結(jié)

在三項(xiàng)臨床研究中評價(jià)了本品在推薦劑量1.3 mg/m下的療效和安全性，包括一項(xiàng)隨機(jī)的地塞米松對照III期試驗(yàn)(M34101-039)，治療669例1-3線治療后復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者；一項(xiàng)單臂、開放性、多中心的II期試驗(yàn)，治療202例曾接受過2線治療且近期發(fā)現(xiàn)病情惡化的患者（M34100-025）；一項(xiàng)評價(jià)本品劑量-反應(yīng)的II期臨床試驗(yàn)，治療病情惡化或復(fù)發(fā)或接受過本品1.0 mg/m或1.3 mg/m1線治療的復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤患者（M34100-024）。

?所有228名患者接受本品的劑量為1.3 mg/m

*包括死亡在內(nèi)

?一項(xiàng)以1.3 mg/m推薦劑量的本品治療多發(fā)性骨髓瘤的研究，患者曾接受過至少4種療法或在方案M34101-039中接受高劑量地塞米松后病情惡化

§ 包括MedDRA HLT字典中所有“周圍神經(jīng)病變 NEC”的術(shù)語

治療未接受治療的多發(fā)性骨髓瘤患者的臨床試驗(yàn)總結(jié)

下表列出了在一項(xiàng)前瞻性III期研究中，未接受過治療的340例多發(fā)性骨髓瘤患者，本品（1.3 mg/m）合用MP聯(lián)合療法【美法侖（9 mg/m）和潑尼松（60 mg/m）】的安全性數(shù)據(jù)。

帶狀皰疹的復(fù)發(fā)

在參加III期研究的未曾接受過治療的多發(fā)性骨髓瘤患者中，本品合用MP組中有27%的患者接受了抗病毒的預(yù)防性治療。在此項(xiàng)研究中，與MP單獨(dú)治療組相比，帶狀皰疹的復(fù)發(fā)在本品合用MP組的患者中更常見（分別為3%和11%）。本品合用MP治療組中接受了抗病毒預(yù)防性治療的91例患者中，有3例（3%）出現(xiàn)了帶狀皰疹的復(fù)發(fā)。

套細(xì)胞淋巴瘤患者

在一項(xiàng)II期臨床研究中評價(jià)了155例套細(xì)胞淋巴瘤患者接受本品的推薦劑量1.3 mg/m的安全性。本品在套細(xì)胞淋巴瘤患者中的總體安全性與在多發(fā)性骨髓瘤患者中觀察到的相似。在上述兩類患者群中明顯的區(qū)別為：雖然套細(xì)胞淋巴瘤患者出現(xiàn)外周神經(jīng)病變、皮疹和瘙癢的報(bào)告率高于多發(fā)性骨髓瘤患者，但多發(fā)性骨髓瘤患者出現(xiàn)血小板減少、中性粒細(xì)胞減少、貧血、惡心、嘔吐和發(fā)熱報(bào)告率高于套細(xì)胞淋巴瘤患者。

上市后經(jīng)驗(yàn)

依據(jù)全球上市后本品的用藥經(jīng)驗(yàn)，自發(fā)報(bào)告的不良反應(yīng)列于表4中。

不良反應(yīng)根據(jù)發(fā)生頻率分為：很常見（≥1/10）；常見（≥1/100，且<1/10）；少見(≥1/1000，且<1/100)；罕見(≥1/10000，且<1/1000)；極罕見(<1/10000，包括個(gè)別病例)。

如下自發(fā)報(bào)告的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)并不能精確評價(jià)在臨床試驗(yàn)和流行病學(xué)研究中得出的發(fā)生率。并不代表臨床試驗(yàn)或流行病學(xué)研究中所示的真實(shí)發(fā)生率。

禁忌

對硼替佐米、硼或者甘露醇過敏的患者禁用。

注意事項(xiàng)

應(yīng)在有抗腫瘤藥物使用經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生監(jiān)督下使用，且應(yīng)在使用本品的過程中頻繁地監(jiān)測全血細(xì)胞計(jì)數(shù)（CBC）。本品為抗腫瘤藥物，配制時(shí)應(yīng)小心，戴手套操作以防皮膚接觸。

本品曾有因不慎的鞘內(nèi)注射兒致死亡的案例報(bào)告。因此，本品僅用于靜脈注射，嚴(yán)禁鞘內(nèi)注射。

總體上，本品單藥治療的安全性特點(diǎn)與聯(lián)合美法侖和潑尼松的治療方案觀察到的相似。

· 周圍神經(jīng)病變

使用本品治療可能會(huì)導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變（PN），主要是感覺神經(jīng)，但是也有伴或不伴周圍感覺運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變的嚴(yán)重運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變的報(bào)道。

以前就存在周圍神經(jīng)病變癥狀（腳或手有麻木、疼痛或灼燒感）或周圍神經(jīng)病變體征的患者在使用本品治療期間神經(jīng)病變的癥狀(包括≥3級)可能加重。建議監(jiān)測此類患者神經(jīng)病變的癥狀，如灼燒感、感覺過敏、感覺減退、感覺異常、不適感或神經(jīng)痛。在一項(xiàng)對比本品靜脈注射與皮下注射的Ⅲ期試驗(yàn)中，皮下給藥組2級及2級以上的周圍神經(jīng)病變事件的發(fā)生率為24%，靜脈給藥組為41%（p=0.0124）。皮下組3級及3級以上的周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率為6%，而靜注組為16%（p=0.0264）。因此在靜脈注射與皮下注射兩組治療反應(yīng)率相當(dāng)?shù)幕A(chǔ)上，從皮下給藥開始治療可使已有周圍神經(jīng)病變或周圍神經(jīng)病變高?；颊攉@益。

如果患者出現(xiàn)新的周圍神經(jīng)病變或其癥狀加重，本品的劑量和治療方案則需要進(jìn)行調(diào)整。在一項(xiàng)單劑量的III期試驗(yàn)中隨著劑量的調(diào)整，有51%的2級及2級以上的周圍神經(jīng)病變患者報(bào)告周圍神經(jīng)病變有改善或消失。在一項(xiàng)多發(fā)性骨髓瘤的II期試驗(yàn)中，因2級神經(jīng)病變而退出的或有3級及3級以上周圍神經(jīng)病變的患者中有73%報(bào)告周圍神經(jīng)病變改善或消失。在套細(xì)胞淋巴瘤中尚未對周圍神經(jīng)病變的長期轉(zhuǎn)歸進(jìn)行過研究。

· 低血壓

在單藥治療多發(fā)性骨髓瘤的II期和III期試驗(yàn)中，低血壓（直立性或體位性及未特殊說明的低血壓）的發(fā)生率為11%至12%。此現(xiàn)象在整個(gè)治療過程中均能觀察到。如果已知患者有暈厥的病史、患者服用能導(dǎo)致低血壓的藥物或者患者脫水，建議患者慎用本品。可以通過調(diào)整抗高血壓藥物、補(bǔ)液或使用鹽皮質(zhì)類激素和/或擬交感神經(jīng)藥物治療直立性或體位性低血壓。

· 心臟疾病

有發(fā)生急性充血性心衰或惡化，并且/或者發(fā)生左心室射血分?jǐn)?shù)降低的報(bào)告，其中包括無左心室射血分?jǐn)?shù)降低風(fēng)險(xiǎn)或危險(xiǎn)系數(shù)極低患者的報(bào)告。應(yīng)對存在此危險(xiǎn)的患者或有心臟疾病的患者進(jìn)行密切監(jiān)測。一項(xiàng)單藥治療多發(fā)性骨髓瘤的III期試驗(yàn)中，硼替佐米組突發(fā)心臟疾病的發(fā)生率為15%，地塞米松組為13%。兩組心力衰竭（急性肺水腫、心力衰竭、充血性心力衰竭、心源性休克、肺水腫）的發(fā)生率相似，分別為5%和4%。有發(fā)生QT間期延長的個(gè)別案例，但并未建立因果關(guān)系。

· 肝臟的不良事件

對于那些同時(shí)服用多種其它藥物的患者和有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病的患者有罕見的急性肝衰竭的報(bào)告。其它的肝臟不良事件包括肝酶升高、高膽紅素血癥和肝炎。停止使用本品，上述改變可能是可逆的。對這些患者再次給藥的信息有限。

· 肺部疾病

曾有患者發(fā)生病因不明的急性彌漫性浸潤性肺部疾病的報(bào)告，例如肺炎，間質(zhì)性肺炎，肺浸潤性和急性呼吸窘迫綜合癥（ARDS）。上述事件中有些是致死性的。日本對上述事件的報(bào)告比例較高。對于新出現(xiàn)的肺部疾病癥狀或癥狀惡化的患者，應(yīng)迅速診斷并及時(shí)救治。

在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，2例復(fù)發(fā)的急性髓白血病患者在接受高劑量（2g/m）的阿糖胞苷持續(xù)輸注合并柔紅霉素和硼替佐米治療的初期發(fā)生了ARDS而死亡。

有報(bào)道不伴有左心衰或嚴(yán)重肺疾病的患者出現(xiàn)與本品相關(guān)的肺動(dòng)脈高壓。出現(xiàn)新的心肺疾病或加重，應(yīng)迅速進(jìn)行全面診斷評價(jià)。

· 可逆性后腦白質(zhì)病綜合征（RPLS）

本品治療的患者曾報(bào)告出現(xiàn)RPLS。RPLS是一種罕見的、可逆的神經(jīng)障礙，可表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、高血壓、頭痛、昏睡、意識模糊、失明以及其他視覺和神經(jīng)障礙。腦成像，MRI最佳（磁共振成像）可用于證實(shí)該診斷，出現(xiàn)RPLS的患者應(yīng)停用本品。曾有RPLS史的患者重新開始本品治療的安全性尚不清楚。

· 實(shí)驗(yàn)室檢查

在使用本品治療期間應(yīng)密切監(jiān)測全血計(jì)數(shù)。

· 血小板減少癥

本品與血小板減少有關(guān)，通常在每個(gè)療程的第11天血小板降到最低值，在下一個(gè)療程中得到恢復(fù)。血小板計(jì)數(shù)降低和恢復(fù)這種周期性模式在每周2次給藥的8個(gè)療程中保持一致，并且未觀察到累積血小板減少的現(xiàn)象。平均血小板計(jì)數(shù)最低值約為基線的40%。在一項(xiàng)單藥治療的III期試驗(yàn)中，血小板減少的嚴(yán)重程度與治療前血小板計(jì)數(shù)的關(guān)系列于表5。地塞米松組和本品組明顯出血事件的發(fā)生率（≥3級）相似，分別為5%和4%。在每次給藥前應(yīng)對血小板計(jì)數(shù)進(jìn)行監(jiān)測。當(dāng)血小板計(jì)數(shù)<25，000/μL，應(yīng)停止治療，劑量降低后重新開始。已有因本品引起的血小板降低造成胃腸或大腦內(nèi)出血的報(bào)道，此類患者應(yīng)考慮輸血。

* 血小板計(jì)數(shù)為50,000/μL是此試驗(yàn)的入組合格性要求

** 1個(gè)患者的基線數(shù)據(jù)缺失

· 胃腸道不良事件

在使用本品治療可能引起惡心、腹瀉、便秘和嘔吐，有時(shí)需要使用止吐藥和止瀉藥治療。如果患者脫水，應(yīng)補(bǔ)充體液和電解質(zhì)。因?yàn)榛颊呓邮鼙酒分委熆赡芤饑I吐/腹瀉，應(yīng)告知患者采取適當(dāng)?shù)拇胧┮员苊饷撍?。?yīng)告知患者如果出現(xiàn)眩暈、頭暈、或虛脫應(yīng)咨詢醫(yī)生。

· 腫瘤溶解綜合征

因?yàn)楸酒肥羌?xì)胞毒性藥物，并且可以快速殺死惡性細(xì)胞，可能引起腫瘤溶解綜合征的并發(fā)癥。在治療前處于高腫瘤負(fù)擔(dān)的患者具有腫瘤溶解綜合征的危險(xiǎn)。

· 肝功能損害的患者

本品通過肝酶代謝，所以本品在肝功能損害患者體內(nèi)的清除可能下降。這類患者在使用本品治療時(shí)應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測其毒性。

· 對駕駛及操作機(jī)械能力的影響

本品會(huì)引起疲勞、頭暈、昏暈、或視力模糊。故出現(xiàn)上述癥狀的患者，不建議駕駛及操作機(jī)械。

· 請置于兒童不易拿到處。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠婦女

育齡婦女在使用本品治療期間應(yīng)避免受孕。

臨床前毒理學(xué)研究顯示，在器官發(fā)育期給大鼠0.075mg/kg（0.5mg/m）和家兔0.05mg/kg（0.6mg/m）注射最高試驗(yàn)劑量的硼替佐米未產(chǎn)生畸形。上述劑量大約是臨床劑量1.3mg/m的一半（以體表面積為基礎(chǔ)計(jì)算）。

在器官發(fā)育期給懷孕的家兔注射0.05mg/kg（0.6mg/m），表現(xiàn)出明顯的流產(chǎn)以及胎仔成活率下降。成活的胎仔體重明顯降低。上述劑量大約是臨床劑量1.3mg/m的一半（以體表面積為基礎(chǔ)計(jì)算）。

尚未進(jìn)行硼替佐米是否透過胎盤屏障的研究。對妊娠婦女尚未進(jìn)行足夠的正規(guī)研究。如果在孕期使用本品或在治療期間受孕，孕婦應(yīng)被告知本品對胎兒可能存在的危害。

在使用本品治療期間，建議患者使用有效的避孕措施，并且避免哺乳。

哺乳期婦女

尚不知硼替佐米是否通過人體乳汁分泌。鑒于許多藥物經(jīng)人體乳汁分泌，以及用含有本品的乳汁喂養(yǎng)嬰兒可能引起潛在嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)建議哺乳期婦女在接受本品治療期間不要哺乳。

兒童用藥

18歲以下兒童用藥的安全有效性尚未確立。

老年用藥

在復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤研究的669例患者中，245（37%）例患者的年齡≥65歲：本品組125（38%）例，地塞米松組120（36%）例。本品組≥65歲患者的至疾病進(jìn)展中位時(shí)間和中位緩解持續(xù)時(shí)間長于地塞米松組（至疾病進(jìn)展中位時(shí)間：5.5與4.3個(gè)月，中位緩解持續(xù)時(shí)間8.0與4.9個(gè)月）。本品組年齡≥65歲可評價(jià)的患者中，40%（n=46）的患者出現(xiàn)了緩解（CR+PR），而地塞米松組僅為18%（n=21）。本品組≤50歲、51-64歲和≥65歲的患者中3和4級不良事件的發(fā)生率分別為64%、78%和75%。

在接受本品治療的患者中，≥65歲與年輕患者在安全性和療效上沒有總體差異；但不排除一些老年患者對本品的敏感性更高。

藥物相互作用

體外和動(dòng)物離體研究顯示，硼替佐米是細(xì)胞色素P450（CYP）酶系1A2、2C9、2C19、2D6 和3A4的弱抑制劑。由于CYP 2D6對硼替佐米代謝的作用有限（7%），故可以預(yù)期慢代謝表型CYP2D6不會(huì)影響硼替佐米的整體分布。

在一項(xiàng)藥物相互作用的研究中，評價(jià)了酮康唑（CYP3A4強(qiáng)效抑制劑）對硼替佐米的作用，12例患者的數(shù)據(jù)結(jié)果顯示硼替佐米AUC平均值增加了35%。因此，當(dāng)硼替佐米與CYP3A4抑制劑（如：酮康唑、利托那韋）合用時(shí)應(yīng)對患者進(jìn)行密切的監(jiān)測。

在一項(xiàng)藥物相互作用的研究中，評價(jià)了奧美拉唑（CYP2C19強(qiáng)效抑制劑）對硼替佐米的作用，17例患者的數(shù)據(jù)結(jié)果顯示其對硼替佐米的藥代動(dòng)力學(xué)無明顯影響。

在一項(xiàng)藥物相互作用的研究中，評價(jià)了美法侖和潑尼松聯(lián)合療法對硼替佐米的作用，21例患者的數(shù)據(jù)結(jié)果顯示硼替佐米AUC平均值增加了17% 。此結(jié)果被認(rèn)為無臨床相關(guān)性。在臨床試驗(yàn)中，有糖尿病患者口服降糖藥后出現(xiàn)低血糖癥和高血糖癥的報(bào)道。在使用本品治療時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測口服抗糖尿病藥患者的血糖水平，并注意調(diào)節(jié)抗糖尿病藥的劑量。

告知患者應(yīng)謹(jǐn)慎合用可能會(huì)引起周圍神經(jīng)病變的藥物（如胺碘酮、抗病毒藥、異煙肼、呋喃妥因或他汀類）及引起血壓降低的藥物。

藥物過量

猴子和犬的心血管安全性藥理學(xué)研究顯示，靜脈注射的劑量(以mg/m計(jì)約為臨床推薦劑量2-3倍)與心率增加、收縮力降低、低血壓和死亡有關(guān)。心臟收縮力降低和低血壓可用正性肌力藥或升壓藥治療。給予犬致死劑量后，曾觀察到QT間期輕微增加。猴給予3.0mg/m及更高劑量（約為臨床推薦劑量的2倍），在服藥后1小時(shí)出現(xiàn)低血壓，進(jìn)而在服藥后12-14小時(shí)死亡。

有報(bào)道用藥量高于推薦劑量2倍的患者出現(xiàn)癥狀性低血壓急性發(fā)作和致死性血小板減少。

尚無本品過量的特異性解救藥。一旦發(fā)生過量，應(yīng)監(jiān)測患者的生命指征，并采取支持療法以維持血壓(如補(bǔ)液、升壓藥和/或正性肌力藥)和體溫。

臨床試驗(yàn)

以下均來自國外臨床試驗(yàn)。

對復(fù)發(fā)的或者難治的多發(fā)性骨髓瘤的臨床研究

為了評價(jià)本品的安全性和有效性進(jìn)行了一個(gè)開放的、單臂、多中心臨床研究，共有202名受試者，他們在使用本品前至少接受了兩種治療，并且證明在最近一次治療中病情還在進(jìn)展。先前治療次數(shù)的中值為6。表6對患者入組時(shí)的基本情況和疾病特征進(jìn)行了總結(jié)。

靜脈給予本品，劑量為1.3 mg/m，每周注射2次，連續(xù)注射2周后停藥10天（即21天為1個(gè)療程），最多持續(xù)8個(gè)療程。研究中考慮到毒性，對劑量進(jìn)行了調(diào)整。那些對本品的治療顯效的患者允許繼續(xù)參加延續(xù)性試驗(yàn)。

對本品單藥治療的療效情況列于表7中。對本品的緩解率由獨(dú)立審評委員會(huì)根據(jù)Blade等人發(fā)表的標(biāo)準(zhǔn)確定。完全緩解要求骨髓中漿細(xì)胞小于5%，M蛋白質(zhì)100%減少，免疫固定檢測為陰性（IF-）。表6中同時(shí)列出了使用SWOG標(biāo)準(zhǔn)判定的緩解率。SWOG緩解要求血清骨髓瘤蛋白減少≥75%和/或尿蛋白減少≥90%。對188名患者進(jìn)行了療效評價(jià)。9名患者因無法數(shù)據(jù)計(jì)量的疾病不能進(jìn)行療效評價(jià)。5名患者因有極低的前期治療而被排除療效評價(jià)。

98%的受試者接受了初始劑量1.3mg/m。其中28%的受試者在整個(gè)試驗(yàn)中維持此劑量，但有33%的受試者在試驗(yàn)過程中降低了劑量。63%的受試者在研究過程中至少保持了一種劑量。通常，確認(rèn)完全緩解后，受試者再繼續(xù)接受2個(gè)本品療程。給藥療程的平均值為6。

起效時(shí)間中值為38天（范圍30－127天）。

所有受試者存活時(shí)間中值為16個(gè)月（范圍1－18個(gè)月）。

在此研究中，對本品的緩解率與先前治療的次數(shù)和類型無關(guān)。骨髓中漿細(xì)胞大于50%或者有細(xì)胞遺傳學(xué)異常的患者存在緩解下降的可能性。試驗(yàn)中觀察到本品對染色體13異常的患者有效。

對54名多發(fā)性骨髓瘤患者進(jìn)行的量效關(guān)系研究中，注射本品每次1.0 mg/m或1.3 mg/m，每周注射2次，連續(xù)2周，停藥1周。兩個(gè)劑量均觀察到完全緩解，總緩解率（CR+PR）分別為30%（8/27）和38%（10/26）。

對復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤的隨機(jī)、開放性臨床研究

在一項(xiàng)國際性、前瞻性、隨機(jī) (1:1)、分層的開放性3期臨床試驗(yàn)中，比較了本品與大劑量的地塞米松對至疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)的改善作用，本試驗(yàn)納入了669例曾接受過1到3線治療的進(jìn)展性多發(fā)性骨髓瘤患者。對大劑量的地塞米松不顯效的患者和基線期時(shí)外周神經(jīng)病變達(dá)2級及2級以上或血小板計(jì)數(shù)<50，000/μL的患者不能參加試驗(yàn)。共有627 例患者參加了療效評價(jià)。

分層因素包括先前治療的種類（1 種與1種以上）、較先前的至疾病進(jìn)展的時(shí)間(最后一種治療停止后6個(gè)月內(nèi)至疾病進(jìn)展與接受最后一種治療6個(gè)月后復(fù)發(fā)的)和篩選的β2-微球蛋白水平 (≤2.5 mg/L 與>2.5 mg/L)。

患者的基線值和基線期的疾病特征見表 8。

本品組的患者在接受了8個(gè)療程的 3-周治療后接受了3個(gè)療程的5-周治療。在每一個(gè) 3-周治療中，單獨(dú)靜脈給予本品 1.3 mg/m，每周注射2次，連續(xù)注射2周（即在第1、4、8和11天注射）后停藥10天（即從第12至第21天）。在5-周治療中，單獨(dú)靜脈給予本品 1.3 mg/m，每周注射1次，連續(xù)注射4周（即在第1、8、15和22天注射）后停藥13天（即從第23至第35天）。

地塞米松組患者在接受了4個(gè)療程的 5-周治療后接受了5個(gè)療程的4-周治療。在5-周的治療中，第1天至第4天、第9天至第12天和第17天至第20天口服地塞米松40 mg/天，之后停藥15天（即從第21至第35天）。在4-周的治療中，第1天至第4天口服地塞米松40 mg/天，之后停藥24天（即從第5至第28天）。將口服地塞米松有進(jìn)展性疾病的患者納入相關(guān)的其他試驗(yàn)中按照標(biāo)準(zhǔn)劑量和方法給予本品治療。

按計(jì)劃對至疾病進(jìn)展事件時(shí)間進(jìn)行了中期分析之后，地塞米松組停止給藥。不論病情如何，所有隨機(jī)分入地塞米松組的患者都改為接受本品治療。在試驗(yàn)停止時(shí)進(jìn)行最終的統(tǒng)計(jì)分析。由于試驗(yàn)結(jié)束較早，所以生存患者（n=534）的隨訪中位數(shù)定為8.3個(gè)月。

本品組全部8個(gè)療程3-周治療期間，34%的患者接受了至少1個(gè)劑量的本品，在全部11個(gè)療程中有13%的患者接受了至少1個(gè)劑量的本品。此試驗(yàn)中本品的給藥次數(shù)的均值是22，范圍是 1至 44。地塞米松4個(gè)療程的 5-周治療期間， 40%的患者接受了至少1個(gè)劑量的地塞米松，在全部9個(gè)療程中有6%的患者接受了至少1個(gè)劑量的地塞米松。

上述3期臨床試驗(yàn)的事件發(fā)生時(shí)間分析和緩解率見表9。應(yīng)用歐洲骨髓移植協(xié)作組（EBMT）的標(biāo)準(zhǔn)來評價(jià)緩解和進(jìn)展。1完全緩解（CR）：要求骨髓中漿細(xì)胞小于5%，血清M-蛋白減少100%，免疫固定檢測為陰性（IF-）。部分緩解（PR）：要求最少每6周檢測不少于兩次，血清M-蛋白減少≥50%和/或尿M-蛋白減少≥90%；鈣正常和骨疾病穩(wěn)定。接近完全緩解（nCR）定義為達(dá)到所有完全緩解的標(biāo)準(zhǔn)包括蛋白電泳結(jié)果M-蛋白減少100%，但在免疫固定檢測中仍可測到M-蛋白（IF+）。

a Kaplan-Meier 評估。

b 危險(xiǎn)比是將環(huán)氧化酶比例－風(fēng)險(xiǎn)模型作為單個(gè)獨(dú)立變量而得到的。危險(xiǎn)比小于1說明本品有優(yōu)勢。

c p值由包括隨機(jī)分層因素在內(nèi)的分層log-rank檢驗(yàn)得到。

d 不能得到精確的p值。

e 緩解評價(jià)的病例數(shù)，包括在基線期疾病可評價(jià)且接受過至少一次本試驗(yàn)治療的患者。

f EBMT 標(biāo)準(zhǔn)；nCR 符合所有EBMT的CR標(biāo)準(zhǔn)，但I(xiàn)F檢測陽性。在EBMT 標(biāo)準(zhǔn)中，nCR包括在 PR 內(nèi)。

g 在2例患者中，IF結(jié)果未知。

h 緩解率(CR+PR)的 p值是由分層因素校正后的 Cochran-Mantel-Haenszel卡方檢驗(yàn)得到的。

i 未評估。

j 不適用，此分類中無患者。

對復(fù)發(fā)的套細(xì)胞淋巴瘤的II期單臂臨床研究

在一項(xiàng)開放性、單臂、多中心試驗(yàn)中評價(jià)了本品用于治療復(fù)發(fā)的或難治的套細(xì)胞淋巴瘤患者的安全性和有效性，本試驗(yàn)納入的155例患者都曾至少接受過一次治療且疾病進(jìn)展?；颊叩哪挲g中位數(shù)為65歲（42-89歲），其中81%為男性，92%為白人。75%的患者有一處或多處結(jié)節(jié)外病灶，77%的患者處于套細(xì)胞淋巴瘤IV期。91%的患者采用的先前治療是一種蒽環(huán)類抗生素或米托蒽醌、環(huán)磷酰胺和利妥昔單抗。37%的患者對先前的最后一個(gè)治療耐藥。本品的推薦劑量是1.3mg/m，每周2次，連續(xù)2周（在第1,4,8和11天給藥，之后休息10天）。所有接受本品治療的患者的中位治療周期數(shù)是4（范圍：1-17），對本品顯效的患者接受的周期中位數(shù)是8.試驗(yàn)中本品治療后的緩解率見表10。依據(jù)國際研討會(huì)緩解標(biāo)準(zhǔn)（International Workshop Response Criteria，IWRC）、基于對CT掃描的獨(dú)立放射學(xué)評價(jià)確定本品治療后的緩解率。

對生存患者的隨訪中位數(shù)是13個(gè)月，生存中位數(shù)尚未得到，1-年生存率的Kaplan Meier評估是69%，出現(xiàn)緩解的患者中1-年生存率的Kaplan Meier評估是94%，達(dá)到CR或CRu的患者中1-年生存率的Kaplan Meier評估是100%。

藥理毒理

藥理作用

硼替佐米是哺乳動(dòng)物細(xì)胞中26S蛋白酶體糜蛋白酶樣活性的可逆抑制劑。26S蛋白酶體是一種大的蛋白質(zhì)復(fù)合體，可降解被泛素化的蛋白質(zhì)。泛素蛋白酶體通道在調(diào)節(jié)特異蛋白在細(xì)胞內(nèi)的濃度中起到重要作用，以維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。蛋白水解會(huì)影響細(xì)胞內(nèi)多級信號串聯(lián)，這種對正常細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的破壞會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞的死亡。而對26S蛋白酶體的抑制可防止特異蛋白的水解。體外試驗(yàn)證明硼替佐米對多種類型的癌細(xì)胞具有細(xì)胞毒性。臨床前腫瘤模型體內(nèi)試驗(yàn)證明硼替佐米能夠延遲包括多發(fā)性骨髓瘤在內(nèi)的腫瘤生長。

體外實(shí)驗(yàn)、離體試驗(yàn)及動(dòng)物模型 數(shù)據(jù)表明，本品能夠促進(jìn)骨細(xì)胞分化和增加其活性，且抑制破骨細(xì)胞的功能。上述作用可以在使用本品治療的罹患晚期溶骨性病變的多發(fā)性骨髓瘤患者中觀察到。

每周兩次給予1mg/m和1.3mg/m劑量的硼替佐米后（每劑量水平n=12），對于全血中20S蛋白酶體活性的最大抑制（相當(dāng)于基線）出現(xiàn)在給藥后5分鐘。1和1.3mg/m劑量對20S蛋白酶體有著大體相同的最大抑制。1mg/m和1.3mg/m給藥劑量的最大抑制范圍分別是70%-84%和73%-83%。

毒理研究

采用類似于患者推薦給藥劑量和給藥頻率進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)（即兩周內(nèi)每周兩次給藥，隨后休息一周），觀察到的毒性包括重度貧血和血小板減少癥及胃腸道、神經(jīng)和淋巴組織樣系統(tǒng)毒性。動(dòng)物試驗(yàn)中硼替佐米的神經(jīng)毒性包括軸突腫脹和周圍神經(jīng)、脊髓神經(jīng)根以及脊髓束的退行性變化。此外，大腦、眼睛和心臟中出現(xiàn)了多灶性出血和壞死。

心血管毒性：

猴給予約2倍于推薦臨床劑量的硼替佐米可造成心率升高，隨后伴以嚴(yán)重的進(jìn)行性低血壓、心率過緩并在給藥后12到14小時(shí)死亡。大于等于1.2mg/m的劑量可誘導(dǎo)各心臟參數(shù)出現(xiàn)與劑量成正比的變化。研究顯示硼替佐米可分布于體內(nèi)大部分組織中，其中包括了心肌。在猴重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)觀察到了心肌出血、炎癥和壞死。

遺傳毒性：

中國倉鼠輪炒細(xì)胞體外染色體畸變試驗(yàn)顯示硼替佐米具有誘裂變活性（染色體結(jié)構(gòu)畸變）。Ames試驗(yàn)和小鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)結(jié)果未顯示硼替佐米有遺傳毒性。

生殖毒性：

尚未對生育影響進(jìn)行研究，但在毒性試驗(yàn)中對生殖組織進(jìn)行了評價(jià)。6個(gè)月的大鼠毒理試驗(yàn)顯示，劑量≥0.3mg/m（臨床推薦劑量的1/4）的硼替佐米可使卵巢發(fā)生退化，劑量為1.2mg/m時(shí)可觀察到卵巢有退化性改變。本品可能對男性或女性的生育能力有潛在影響。

致癌性：

尚未進(jìn)行硼替佐米的致癌性研究。

藥代動(dòng)力學(xué)

24例多發(fā)性骨髓瘤患者靜脈給予本品1.0mg/m和1.3mg/m（每個(gè)劑量12例）后，首劑量（第1天）的最大血藥濃度均值分別是57和112ng/mL。在隨后的每周2次的給藥過程中，本品的最大血藥濃度均值的范圍是67至106ng/mL（1.0mg/m劑量組）和89至120ng/mL（1.3mg/m劑量組）。多次給藥后的硼替佐米的平均消除半衰期是40-193小時(shí)（1mg/m劑量組）和76至108小時(shí)（1.3mg/m劑量組）。1.0mg/m和1.3mg/m組首次給藥后的總體清除率均值分別為102和112L/h，而1.0mg/m和1.3mg/m組隨后劑量的總體清除率均值在15-32L/h之間。

在Ⅲ期試驗(yàn)的PK/PD研究中，多發(fā)性骨髓瘤患者在接受一次1.3mg/m劑量的靜脈給藥或皮下給藥（靜注組n=14，皮下組n=17）后，兩組重復(fù)給藥后的全身暴露總量（AUClast）相等。皮下給藥后的Cmax（20.4ng/mL）低于靜注（223ng/mL）給藥。AUClast幾何均值之比為0.99,90%置信區(qū)間為80.18%-122.80%。

分布

多發(fā)性骨髓瘤患者給予單劑量或多劑量1.0mg/m和1.3mg/m硼替佐米后，患者體內(nèi)的分布容積均值的范圍是489-1884L/m，這說明硼替佐米可廣泛分布于外周組織。濃度為100－1000ng/mL 時(shí)，硼替佐米與人體血漿蛋白的平均結(jié)合率為83%。

代謝

利用人體肝微粒體和互補(bǔ)脫氧核糖核酸（cDNA）表達(dá)的細(xì)胞色素P450同工酶進(jìn)行的體外研究顯示，硼替佐米主要通過細(xì)胞色素P450酶系的3A4、2C19和1A2酶氧化代謝，少量經(jīng)2D6和2C9代謝。主要代謝途徑是去硼酸化，形成2個(gè)去硼酸化代謝物，再通過羥基化形成幾個(gè)代謝產(chǎn)物。去硼酸化的硼替佐米代謝產(chǎn)物無抑制26S蛋白酶體的活性。8名患者給藥后10－30分鐘的血漿數(shù)據(jù)顯示，血漿中代謝產(chǎn)物的濃度比原形藥物低。

消除

尚未對硼替佐米在人體內(nèi)的消除途徑進(jìn)行研究。

年齡

對39例接受1.0mg/m和1.3mg/m硼替佐米靜脈注射的多發(fā)性骨髓瘤患者第1個(gè)療程的首劑量（第1天）數(shù)據(jù)的分析表明，年輕患者體內(nèi)經(jīng)劑量校正的AUC和Cmax更低。<65歲患者（n=26）體內(nèi)經(jīng)劑量校正后的AUC和Cmax低于≥65歲患者約25%（n=13）。

性別

第1個(gè)療程的首劑量（劑量為1和1.3mg/m）后，男性（n=22）與女性（n=17）患者的劑量校正AUC和Cmax均值具有可比性。

人種

因大部分患者為白種人，故無法評價(jià)人種對硼替佐米暴露量的影響。

肝功能損害的患者

評價(jià)了51例癌癥患者伴肝功能損害對本品藥代動(dòng)力學(xué)的影響，試驗(yàn)中本品劑量范圍從0.5到1.3mg/m。與肝功能正常的患者相比，輕度肝功能損害不會(huì)改變劑量標(biāo)準(zhǔn)化AUC。但在中度或重度肝功能損害的患者中劑量標(biāo)準(zhǔn)化AUC的均值會(huì)增加約60%。建議中度或重度肝功能損害的患者使用本品時(shí)降低起始劑量，同時(shí)應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)密的監(jiān)測。

腎功能損害的患者

在一項(xiàng)藥代動(dòng)力學(xué)研究中，不同程度的腎功能損害患者按肌肝清除率(CrCL)分組：正常 (CrCL≥60 mL/分鐘/1.73 m，n=12)，輕度 (CrCL=40-59 mL/分鐘/1.73 m，n=10)，中度 (CrCL=20-39 mL/分鐘/1.73 m，n=9)和重度 (CrCL<20 mL/分鐘/1.73 m，n=3)。本研究包括需透析且在透析結(jié)束后再給予本品的患者8例。 本品靜脈的劑量為0.7～1.3 mg/m，每周2次。本品的暴露量(劑量校正后的AUC 和 Cmax) 在各組中有可比性。

兒童

尚無兒科患者的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。

貯藏

避光，不超過30℃保存。

包裝

玻璃藥瓶包裝；1瓶/盒。

雜質(zhì)、分離純化業(yè)務(wù)介紹

　　桐暉藥業(yè)公司成立20多年，提供原料/參比制劑的同時(shí)，擁有一個(gè)高水平的合成定制和分離純化團(tuán)隊(duì)、提供高難度定制合成和分離純化服務(wù)，建立了完善的雜質(zhì)分離技術(shù)平臺(tái)，可以快速的幫您得到所需的雜質(zhì)純品，特別擅長高難度的微量雜質(zhì)標(biāo)樣制備，比如（萬分之一等極低含量，溶解度差，穩(wěn)定性差，分離度差，保留弱，發(fā)酵類藥物雜質(zhì)），可以提供合理的監(jiān)測和控制方法，分離和純化其過程中產(chǎn)生的微量未知雜質(zhì)。幫您輕松解決雜質(zhì)研究的難題。嚴(yán)格把控質(zhì)量關(guān)，配套資質(zhì)齊全，所有雜質(zhì)均可提供COA。現(xiàn)除自有高端定制品牌TOREF外，也代理了包括中檢所、BP、USP、EP、TLC 、LGC、TRC等品牌的銷售，品類齊全，價(jià)格有競爭力。

專業(yè)分離純化制備服務(wù)（高難度項(xiàng)目解決方案）：

我們的優(yōu)勢：

成功案例對卡磺鈉注射液多個(gè)雜質(zhì)分離純化，確定結(jié)構(gòu)，幫助客戶解決生產(chǎn)難題

桐暉藥業(yè)，基于核磁、色譜及其聯(lián)用技術(shù)，在分離純化、結(jié)構(gòu)確證細(xì)分領(lǐng)域潛心鉆研十余載，現(xiàn)為您提供技術(shù)專屬性強(qiáng)、純度高、重現(xiàn)性好、結(jié)構(gòu)確證無誤的專業(yè)解決方案，助力藥品研發(fā)。