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中文名稱：羅紅霉素EP雜質(zhì)B

英文名：Roxithromycin EP Impurity B

CAS號：214902-82-6

產(chǎn)品編碼：REF-R05003

分子式：C33H62N2O12

分子量：678.86

化學(xué)別名：(3R,4S,5S,6R,7R,9R,11S,12R,13S,14R,E)-6-(((2S,3R,4S,6R)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyltetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)-14-ethyl-4,7,12,13-tetrahydroxy-10-(((2methoxyethoxy)methoxy)imino)-3,5,7,9,11,13-hexamethyloxacyclotetradecan-2-one

純度：96.36%

產(chǎn)品性質(zhì)：公司自研

外觀性狀：淡黃色固體

儲存條件：-20℃

化合物簡介

基本信息

化學(xué)式：C41H76N2O15

分子量：837.047

CAS號：80214-83-1

理化性質(zhì)

密度：1.25g/cm3

熔點：115- 120oC

沸點：864.7oC

閃點：476.7oC

折射率：1.535

外觀：白色結(jié)晶性粉末

溶解性：易溶于乙醇或丙酮，較易溶于甲醇或乙醚，幾不溶于水

計算化學(xué)數(shù)據(jù)

疏水參數(shù)計算參考值（XlogP）：3.1

氫鍵供體數(shù)量：5

氫鍵受體數(shù)量：17

可旋轉(zhuǎn)化學(xué)鍵數(shù)量：13

互變異構(gòu)體數(shù)量：0

拓?fù)浞肿訕O性表面積（TPSA）：217

重原子數(shù)量：58

表面電荷：0

復(fù)雜度：1310

同位素原子數(shù)量：0

確定原子立構(gòu)中心數(shù)量：10

不確定原子立構(gòu)中心數(shù)量：8

確定化學(xué)鍵立構(gòu)中心數(shù)量：1

不確定化學(xué)鍵立構(gòu)中心數(shù)量：0

共價鍵單元數(shù)量：1

用途

本品是新一代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，主要用于革蘭氏陽性菌、厭氧菌、衣原體和支原體等。

藥典信息

來源

本品為9-[O-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]肟]紅霉素，按無水與無溶劑物計算，含羅紅霉素（C41H26N2O15）不得少于 94.0%。

性狀

本品為白色或類白色的結(jié)晶性粉末，無臭，略有引濕性。

本品在乙醇或丙酮中易溶，在甲醇中溶解，在乙腈中略溶，在水中幾乎不溶。

比旋度

取本品，精密稱定，加無水乙醇溶解并定量稀釋制成每1mL中約含20mg的溶液，依法測定（通則0621），比旋度為-82°至-87°。

鑒別

1、在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應(yīng)與對照品溶液主峰的保留時間一致。

2、本品的紅外光吸收圖譜應(yīng)與對照的圖譜（光譜集786圖）一致。如不一致時，取本品1g，置10mL具塞試管中，加80%丙酮溶液2mL，加熱振搖使溶解，自然或冰浴降溫結(jié)晶，如結(jié)晶為糊狀或絮狀，重新加熱溶解后再結(jié)晶，抽濾，取殘渣置60℃下減壓干燥后測定。

檢查

堿度

取本品0.1g，加水150mL，振搖制成每1mL中約含0.7mg的混懸液，依法測定（通則0631），pH值應(yīng)為8.0～10.0。

有關(guān)物質(zhì)

照高效液相色譜法（通則0512）測定。

供試品溶液：取本品適量，加流動相溶解并稀釋制成每1mL中約含2.0mg的溶液。

對照溶液：精密量取供試品溶液1mL，置100mL量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻。

系統(tǒng)適用性溶液：取羅紅霉素對照品和紅霉素標(biāo)準(zhǔn)品適量，加流動相溶解并稀釋制成每1mL中各約含1mg的混合 溶液。

色譜條件：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以0.067mol/L磷酸二氫按溶液（用三乙胺調(diào)節(jié)pH值至6.5）-乙腈（65:35）為流動相，檢測波長為210nm，進(jìn)樣體積為20μL。

系統(tǒng)適用性要求：系統(tǒng)適用性溶液色譜圖中，羅紅霉素峰的保留時間約為14分鐘，其與紅霉素峰間的分離度應(yīng)不小于15.0，羅紅霉素峰與相對保留時間約為0.95處雜質(zhì)峰之間的分離度應(yīng)不小于1.0，與相對保留時間約為1.2處雜質(zhì)峰之間的分離度應(yīng)不小于2.0。

測定法：精密量取供試品溶液與對照溶液，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的4倍。

限度：供試品溶液色譜圖中如有雜質(zhì)峰，除N,N-二甲基甲酰胺峰（用流動相制成0.001%的N,N-二甲基甲酰胺溶液同法測定，按保留時間定位）外，單個雜質(zhì)峰面積不得大于對照溶液主峰面積（1.0%），各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對照溶液主峰面積的4倍（4.0%），小于對照溶液主峰面積0.1倍的峰忽略不計。

殘留溶劑

甲醇、丙酮、三乙胺與二氯甲烷

照殘留溶劑測定法（通則0861第二法）測定。

供試品溶液：取本品約0.2g，精密稱定，置頂空瓶中，精密加二甲基亞砜5mL使溶解，密封。

對照品溶液：精密稱取甲醇、丙酮、 三乙胺和二氯甲烷各適量，用二甲基亞砜定量稀釋制成每1mL中約含甲醇0.12mg、丙酮0.20mg、三乙胺0.013mg和二氯甲烷0.024mg的混合溶液，精密量取5mL置頂空瓶中，密封。

色譜條件：以6%氰丙基苯基-94%二甲基聚硅氧烷（或極性相近）為固定液的毛細(xì)管柱為色譜柱，起始溫度為40℃，維持5分鐘，以每分鐘30°C速率升至200℃，維持15分鐘，檢測器溫度為250°C，進(jìn)樣口溫度為230°C，頂空瓶平衡溫度為105°C，平衡時間為30分鐘。

系統(tǒng)適用性要求：對照品溶液色譜圖中，各成分峰間的分離度均應(yīng)符合要求。

測定法：取供試品溶液與對照品溶液，分別頂空進(jìn)樣，記錄色譜圖。

限度：按外標(biāo)法以峰面積計算，三乙胺的殘留量不得過0.032%，甲醇、丙酮、二氯甲烷的殘留量均應(yīng)符合規(guī)定。

N,N-二甲基甲酰胺

照殘留溶劑測定法（通則0861第三法）測定。

供試品溶液：取本品適量，精密稱定，加二甲基亞砜溶解并定量稀釋制成每1mL中約含50mg的溶液。

對照品溶液：取N,N-二甲基甲酰胺適量，精密稱定，用二甲基亞砜定量稀釋制成每1mL中約含N,N-二甲基甲酰胺45μg的溶液。

色譜條件：以6%氧丙基苯基-94%二甲基聚硅氧烷（或極性相似）為固定液的毛細(xì)管柱為色譜柱，起始溫度為120℃，維持4分鐘，以每分鐘30°C的速率升至200°C，維持5分鐘，檢測器溫度為250°C，進(jìn)樣口溫度為230°C，進(jìn)樣體積1.0μL。

測定法：精密量取供試品溶液與對照品溶液，分別注入氣相色譜儀，記錄色譜圖。

限度：按外標(biāo)法以峰面積計算，N,N-二甲基甲酰胺的殘留量應(yīng)符合規(guī)定。

水分

取本品，照水分測定法（通則0832第一法1）測定，含水分不得過3.0%。

熾灼殘渣

取本品1.0g，依法檢查（通則0841），遺留殘渣不得過0.1%。

重金屬

取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查（通則0841），含重金屬不得過百萬分之十。

含量測定

照高效液相色譜法（通則0512）測定。

供試品溶液

取本品適量，精密稱定，加流動相溶解并定量稀釋制成每1mL中約含1.0mg的溶液。

對照品溶液

取羅紅霉素對照品適量，精密稱定，加流動相溶解并定量稀釋制成每1mL中約含1.0mg的溶液。

系統(tǒng)適用性溶液、色譜條件與系統(tǒng)適用性要求

見有關(guān)物質(zhì)項下。

測定法

精密量取供試品溶液與對照品溶液，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按外標(biāo)法以峰面積計算。

類別

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。

貯藏

密封，在干燥處保存。

制劑

1、羅紅霉素干混懸劑。

2、羅紅霉素片。

3、羅紅霉素分散片。

4、羅紅霉素膠囊。

5、羅紅霉素顆粒。

藥品簡介

藥理作用

羅紅霉素是新一代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，為半合成的14元大環(huán)內(nèi)酯類藥。其作用機(jī)制與紅霉素相同，主要是與細(xì)菌50S核糖體亞基結(jié)合，通過阻斷轉(zhuǎn)肽作用和mRNA移位而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，從而起抗菌作用。其特點是能較快進(jìn)入巨噬細(xì)胞、肺細(xì)胞、肺泡、多形核白細(xì)胞內(nèi)。羅紅霉素抗菌譜與紅霉素相仿，其體外抗菌作用與紅霉素相似，體內(nèi)抗菌作用比紅霉素強1～4倍。羅紅霉素對革蘭陽性菌作用比紅霉素略差，對嗜肺軍團(tuán)菌的作用比紅霉素強。對肺炎衣原體、肺炎支原體、溶脲脲原體的抗微生物作用與紅霉素相仿或略強。羅紅霉素對金黃色葡萄球菌（MRSA除外）、鏈球菌（包括A、B、C型鏈球菌和肺炎鏈球菌，但G型和腸球菌除外）、棒狀桿菌、李斯特菌、卡他摩拉菌（卡他球菌）、軍團(tuán)菌等具有較強抗菌活性；對口腔擬桿菌、產(chǎn)黑擬桿菌、消化球菌、消化鏈球菌、痤瘡丙酸桿菌等厭氧菌以及腦炎弓形體、衣原體、支原體、溶脲脲原體、梅毒螺旋體等也具有一定作用；對螺旋桿菌、淋球菌、腦膜炎球菌、百日咳桿菌等作用較弱。羅紅霉素能抑制大部分革蘭陽性菌，對呼吸道及皮膚感染常見致病菌，如金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎球菌、化膿性鏈球菌、流感桿菌、肺炎支原體及軍團(tuán)菌等的抗菌活性與紅霉素相似。對沙眼衣原衣原體和解脲支原體引起的泌尿生殖系統(tǒng)感染有效，對梅毒螺旋體有效。

藥代動力學(xué)

羅紅霉素耐酸而不受胃酸破壞，從胃腸道吸收好，血藥濃度高（羅紅霉素峰值血藥濃度為所有大環(huán)內(nèi)酯類藥中最高者）?？诜蝿┝?50mg，2h后血藥濃度達(dá)峰值，平均為6.6～7.9μg/mL。藥物吸收后在組織和體液中分布比紅霉素高。在扁桃體、鼻竇、中耳、肺、痰、前列腺及其他泌尿生殖道組織中的藥物濃度均可達(dá)有效治療水平。但在母乳中含量很低。藥物濃度-時間曲線下面積（AUC）及血藥峰值濃度與劑量成正比。羅紅霉素蛋白結(jié)合率在血藥濃度2.5mg/L時為96%，清除半衰期為8.4～15.5h，遠(yuǎn)比紅霉素長。藥物主要隨糞便以原形藥物排泄，也有部分以脫糖代謝物排泄。另有約7.4%經(jīng)尿液排出。腎功能不全者，半衰期延長，藥物濃度-時間曲線下面積（AUC）增大。嚴(yán)重肝硬化患者，半衰期可延長兩倍。羅紅霉素吸收速率不受年齡的影響，一般不良反應(yīng)少，毒性低。

適應(yīng)癥

1、適用于治療化膿性鏈球菌引起的咽炎及扁桃體炎。

2、適用于治療敏感菌所致的鼻竇炎、中耳炎、急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作。

3、適用于治療肺炎支原體或肺炎衣原體所致的肺炎；沙眼衣原衣原體引起的尿道炎和非特異性尿道炎（宮頸炎）。

4、適用于治療敏感細(xì)菌引起的皮膚軟組織感染。泌尿生殖系統(tǒng)感染。

禁忌癥

對羅紅霉素或其他大環(huán)內(nèi)酯類藥過敏者禁用。

注意事項

1、交叉過敏:患者對一種大環(huán)內(nèi)酯類藥過敏時，對其他大環(huán)內(nèi)酯類藥也可能過敏。

2、慎用:（1）肝功能不全者；（2）孕婦、哺乳期婦女。

3、長期用藥時應(yīng)注意監(jiān)測肝功能；羅紅霉素與茶堿合用時，需監(jiān)測茶堿血藥濃度。

不良反應(yīng)

羅紅霉素的不良反應(yīng)輕微，且發(fā)生率較低（總發(fā)生率約為4%）。

1、較為多見腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐等胃腸道癥狀，但發(fā)生率明顯低于紅霉素。

2、偶見輕微的皮疹、蕁麻疹、瘙癢、藥物熱等過敏反應(yīng)。

3、少數(shù)患者用藥后偶可出現(xiàn)肝功能異常。

4、少數(shù)患者用藥后偶有頭痛、頭暈等癥狀。

用法用量

1、成人：

（1）一般感染的治療:每次150mg，每天2次；或每次300mg，每天1次。

（2）腎功能不全時劑量:腎功能輕度減退者不需調(diào)整劑量，嚴(yán)重腎功能不全者給藥時間延長一倍（每次150mg，每天1次）。

（3）肝功能不全時劑量:嚴(yán)重肝硬化者的半衰期延長至正常水平2倍以上，如確實需要使用，則150mg每天1次給藥。

（4）老年人劑量:不需調(diào)整劑量。

2、兒童：每次2.5～5mg/kg，每天2次。

藥物相互作用

1、羅紅霉素與磺胺甲基異噁甲基異噁唑聯(lián)用（1∶19），對流感嗜血桿菌的抑制作用可提高2～4倍，耐藥性的發(fā)作率可從47.2%下降至10.0%。

2、羅紅霉素與質(zhì)子泵抑制劑（如蘭索拉唑、奧美拉唑）聯(lián)用時，不會改變兩者的系統(tǒng)生物利用度，但可使羅紅霉素在胃中的局部濃度升高，這種效應(yīng)可能有助于羅紅霉素和質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)用于根除幽門螺旋桿菌。

3、羅紅霉素與華法林同用時，羅紅霉素可能會抑制華法林的代謝，升高華法林血藥濃度，增加出血的危險性。

4、羅紅霉素與苯二氮卓藥（如普阿唑侖、地西泮、咪達(dá)唑侖、三唑侖）合用，可抑制負(fù)責(zé)苯并二氮卓代謝的肝酶，通過減少清除率，延長半衰期和增加分布容積導(dǎo)致苯并二氮卓藥血藥濃度升高。

5、羅紅霉素與匹莫齊特同用，可能抑制匹莫齊特的代謝，導(dǎo)致后者的血藥濃度水平增高，引起某些心血管不良反應(yīng)，如Q-T間期延長、心律失常和猝死。

6、羅紅霉素與地高辛同用，可清除腸道中能滅活地高辛的菌群，導(dǎo)致體內(nèi)地高辛降解減少，使地高辛血藥濃度升高而發(fā)生毒性反應(yīng)。

7、羅紅霉素與丙吡胺同用，可能導(dǎo)致丙吡胺血藥濃度水平升高。

8、羅紅霉素與阿司咪唑同用，可能導(dǎo)致阿司咪唑血藥濃度水平升高。

9、羅紅霉素與環(huán)孢素同用，羅紅霉素可能促進(jìn)環(huán)孢素的吸收并干擾其代謝，使環(huán)孢素血藥濃度升高。

10、羅紅霉素與麥角胺衍生物合用可致急性麥角中毒（如末梢血管痙攣）。

11、羅紅霉素與避孕藥同服，對口服避孕藥的效用沒有影響。

12、羅紅霉素對卡馬西平、雷尼替丁基本無影響。

13、羅紅霉素對茶堿的藥動學(xué)影響與紅霉素相似，但較輕，可使茶堿半衰期延長8%，消除降低16%，和茶堿合用時，不需減少茶堿的劑量，但應(yīng)監(jiān)測其藥物濃度。

14、與紅霉素不同，羅紅霉素對卡馬西平的藥動學(xué)參數(shù)沒有影響，可以同時使用。

安全信息

安全術(shù)語

S26：In case of contact with eyes, rinse immediately with plenty of water and seek medical advice.

眼睛接觸后，立即用大量水沖洗并征求醫(yī)生意見。

風(fēng)險術(shù)語

R22：Harmful if swallowed.

吞食是有害的。

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