化合物簡介

基本信息

化學式：C16H16ClN3O3S

分子量：365.835

CAS號：26807-65-8

EINECS號：248-012-7

理化性質(zhì)

熔點：160-162℃

密度：1.51g/cm3

折射率：1.694 ^[3]

分子結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)

摩爾折射率：92.82

摩爾體積（cm3/mol）：241.8

等張比容（90.2K）：708.9

表面張力（dyne/cm）：73.7

極化率（10 -24cm 3）：36.79 ^[3]

計算化學數(shù)據(jù)

疏水參數(shù)計算參考值（XlogP）：2.9

氫鍵供體數(shù)量：2

氫鍵受體數(shù)量：5

可旋轉(zhuǎn)化學鍵數(shù)量：3

互變異構(gòu)體數(shù)量：2

拓撲分子極性表面積：101

重原子數(shù)量：24

表面電荷：0

復雜度：580

同位素原子數(shù)量：0

確定原子立構(gòu)中心數(shù)量：0

不確定原子立構(gòu)中心數(shù)量：1

確定化學鍵立構(gòu)中心數(shù)量：0

不確定化學鍵立構(gòu)中心數(shù)量：0

共價鍵單元數(shù)量：1 ^[3]

藥典信息

基本信息

本品為N-(2-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚基)-3-氨磺?；?4-氯-苯甲酰胺，按干燥品計算，含C16H16ClN3O3S不得少于98.5%。

性狀

本品為類白色針狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭。

本品在丙酮、冰醋酸中易溶，在乙醇或乙酸乙酯中溶解，在三氯甲烷或乙醚中微溶，在水中幾乎不溶，在稀鹽酸中幾乎不溶。

熔點

本品的熔點（通則0612）為162～167℃（以形成彎月面時的溫度作為全熔溫度）。

鑒別

1、取本品約50mg，加水3mL，振搖，加過氧化氫試液0.5mL，振搖，微微加熱至近沸，放冷，濾過，濾液中加三氯化鐵試液3滴，搖勻，加氫氧化鈉試液1~2滴，即產(chǎn)生棕紅色沉淀。

2、取本品約50mg，滴加氫氧化鈉溶液（0.4→100）約1～2mL，制成飽和溶液，濾過，濾液中加硫酸銅試液1滴，即產(chǎn)生土黃色或棕色沉淀。

3、在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一致。

4、本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜（光譜集1275圖）一致。

檢查

有關物質(zhì)

照高效液相色譜法（通則0512）測定。

供試品溶液：取本品，加流動相適量，置熱水浴中振搖溶解后，用流動相稀釋制成每1mL中約含0.5mg的溶液。

對照溶液：精密量取供試品溶液適量，用流動相定量稀釋制成每1mL中約含5μg的溶液。

系統(tǒng)適用性溶液：取本品約20mg，加甲醇5mL溶解，用流動相稀釋至100mL，搖勻，取5mL，加1mol/L氫氧化鈉溶液2mL，搖勻，置水浴中加熱1小時，放冷，用1mol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)至中性，用流動相稀釋至50mL，搖勻。

色譜條件：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以甲醇-水-冰醋酸（45:55:0.1）為流動相，檢測波長為240nm，進樣體積20μL。

系統(tǒng)適用性要求：系統(tǒng)適用性溶液色譜圖中，吲達帕胺峰的保留時間約為12分鐘，吲達帕胺峰與相對保留時間約為1.26的降解產(chǎn)物峰之間的分離度應大于6.0。

測定法：精密量取供試品溶液與對照溶液，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的3倍。

限度：供試品溶液色譜圖中如有雜質(zhì)峰，單個雜質(zhì)峰面積不得大于對照溶液主峰面積的0.5 倍（0.5%），各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對照溶液的主峰面積（1.0%），小于對照溶液主峰面積0.02倍的色譜峰忽略不計。

干燥失重

取本品，在105℃干燥至恒重，減失重量不得過2.4%（通則0831）。

熾灼殘渣

取本品1.0g，依法檢查（通則0841），遺留殘渣不得過0.1%。

重金屬

取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查（通則0821第二法），含重金屬不得過百萬分之十。

含量測定

照高效液相色譜法（通則0512）測定。

色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗

供試品溶液

取本品約20mg，精密稱定，置100mL量瓶中，加甲醇5mL使溶解，用流動相稀釋至刻度，搖勻，精密量取10mL，置50mL量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻。

對照品溶液

取吲達帕胺對照品適量，精密稱定，加甲醇適量使溶解，用流動相定量稀釋制成每1mL中約含40μg的溶液。

系統(tǒng)適用性溶液、色譜條件與系統(tǒng)適用性要求

見有關物質(zhì)項下 。

測定法

精密量取供試品溶液與對照品溶液，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按外標法以峰面積計算。

類別

抗高血壓藥。

貯藏

遮光，密封保存。

制劑

1、吲達帕胺片。

2、吲達帕胺膠囊。 ^[4]

藥物說明

分類

循環(huán)系統(tǒng)藥物> 抗高血壓藥物 > 利尿降壓藥

藥理作用

本藥為噻嗪樣利尿藥，二氫吲哚類衍生物 ^{，具有利尿作用和鈣拮抗作用，為一種新的強效、長效降壓藥。}

1、可通過阻滯鈣內(nèi)流而松弛血管平滑肌，使外周血管阻力下降，產(chǎn)生降壓效應（而其利尿作用則不能解釋降壓作用，因出現(xiàn)降壓作用時的劑量遠遠小于利尿作用的劑量）。

2、本藥降壓時對心排血量、心率及心律影響小或無。長期用藥很少影響腎小球濾過率或腎血流量。

3、本藥通過抑制遠端腎小管皮質(zhì)稀釋段再吸收水和電解質(zhì)而發(fā)揮利尿作用。

藥代動力學

口服吸收快而完全，1-2小時血藥濃度達高峰，生物利用度達93%，不受食物影響。口服單劑后約24小時達最大降壓效應；多次給藥后約8-12周達最大降壓效應，作用維持8周。本藥在肝內(nèi)代謝，產(chǎn)生19種代謝產(chǎn)物。血漿蛋白結(jié)合率為71%-79%。本藥也與血管平滑肌的彈性蛋白結(jié)合。半衰期為14-18小時。約70%經(jīng)腎排泄（其中7%為原形），23%經(jīng)胃腸道排出。

用法用量

高血壓

（1）建議初始劑量為每次1.25mg，每日1次，早晨服用。如4周后療效欠佳可增至每次2.5mg，每日1次。如效果仍不佳，可于4周后增至每次5mg，每日1次。一般來講，對充血性心力衰竭或高血壓，每日劑量超過5mg不會增加療效。

（2）本藥現(xiàn)已有低劑量（1.5mg）緩釋劑型。據(jù)幾項研究表明，1.5mg緩釋劑（SR）和2.5mg即釋劑（IR）在統(tǒng)計學和臨床上的抗高血壓療效相同，且都優(yōu)于安慰劑。但緩釋劑引起低鉀血癥的發(fā)生率比即釋劑低50%以上。

2、水腫：推薦初始劑量為每日早晨單劑口服2.5mg，如1周后療效不滿意，每日劑量可增至5mg。

腎功能不全時劑量

雖然本藥僅有5%以原形從尿中排泄，但由于血容量的降低可加重氮質(zhì)血癥，故腎功能損害的患者使用本藥時應慎重。如在治療期間出現(xiàn)進行性腎功能損害，應考慮停藥。本藥的利尿作用隨腎功能減退而降低。

肝功能不全時劑量

本藥在肝臟廣泛代謝，肝臟疾病患者應考慮減量。

老年人劑量

老年患者能良好耐受每日2.5mg的常規(guī)劑量。在每日單劑給藥使動脈血壓穩(wěn)定后，可隔日1次服用2.5mg的維持劑量。

注意事項

1、禁忌癥：

（1）嚴重腎功能不全。

（2）肝性腦病或嚴重肝功能不全。

（3）低鉀血癥。

（4）對本藥及磺胺類藥過敏(國外資料)。

2.慎用：

（1）糖尿病。

（2）肝功能不全。

（3）痛風或高尿酸血癥。

（4）老年人。

（5）電解質(zhì)紊亂（如低鈉、高鈣血癥）。

（6）系統(tǒng)性紅斑狼瘡。

3、藥物對兒童的影響：尚缺乏研究。

4、藥物對老人的影響：老人對降壓作用與電解質(zhì)改變較敏感，且常有腎功能變化，應用本藥時須注意。

5、藥物對妊娠的影響：動物研究未發(fā)現(xiàn)問題，尚缺乏人體研究。

6、藥物對哺乳的影響：本藥是否排入乳汁尚不清楚，但人體應用尚未發(fā)現(xiàn)問題。

7、藥物對檢驗值或診斷的影響：

（1）應用本藥時血漿腎素活性、尿酸可增高，但后者常在正常范圍內(nèi)。

（2）血清鈣、蛋白結(jié)合碘、血鉀、血鈉可降低，但后二者的變化常在正常范圍內(nèi)。

（3）本藥可使運動員興奮劑檢查試驗呈陽性反應。

8、用藥前后及用藥時應當檢查或監(jiān)測：用藥期間應定期檢測血糖、尿素氮、尿酸、血壓與血電解質(zhì)。

不良反應

1、消化系統(tǒng)：較少見腹瀉、食欲減退、反胃等，偶見口干、惡心、便秘等。

2、心血管系統(tǒng)：較少見體位性低血壓、心悸，心律失常等。

3、神經(jīng)系統(tǒng)：較少見頭痛、失眠，偶見眩暈、感覺異常等。

4、代謝：少見低血鈉、低血鉀、低氯性堿中毒。

5、皮膚：少見皮疹、瘙癢等過敏反應。

[國外不良反應參考]

1、血液系統(tǒng)：體外實驗顯示本藥可抑制血小板的聚集。

2、心血管系統(tǒng)：常見室性期前收縮等心律失常、心悸及體位性低血壓。

3、中樞神經(jīng)系統(tǒng)：有眩暈、頭痛、頭昏、感覺異常及疲倦等報道。

4、內(nèi)分泌系統(tǒng)：本藥可引起血尿酸水平明顯增高及痛風加重。有報道，本藥可加重未控制的糖尿病患者的糖耐量異常。曾有本藥引起高滲性非酮癥糖尿病昏迷的報道。

5、代謝：本藥可引起低鉀血癥，治療期間應監(jiān)測血漿鉀離子水平，必要時補鉀。本藥還可引起低鈉血癥及低氯血癥，甚至發(fā)生代謝性腦病(臨床表現(xiàn)為嘔吐、嗜睡、木僵、昏迷和癲癇發(fā)作等)。

6、胃腸道：可引起惡心、嘔吐、畏食、腹痛、便秘、腹瀉以及其它胃腸道不適。

7、泌尿生殖系統(tǒng)：可引起或加重氮質(zhì)血癥（腎功能不全）。另有本藥引起尿頻、夜尿及陽痿的報道。

8、呼吸系統(tǒng)：可引起流涕。

9、皮膚：常見蕁麻疹等皮疹、瘙癢、結(jié)節(jié)性脈管炎和皮膚發(fā)紅等。有引起重癥多形紅斑型藥疹、中毒性表皮松解壞死的個案報道。

藥物相互作用

1、與胺碘酮合用，可因血鉀低而致心律失常。不宜與奎尼丁、丙吡胺、胺碘酮、溴芐銨、索他洛爾等抗心律失常藥合用。

2、與洋地黃類藥合用，可因失鉀而致洋地黃中毒。

3、與多巴胺合用，本藥利尿作用增強。

4、與其它類降壓藥合用時降壓作用增強。

5、與巴氯芬合用可增加抗高血壓效應。

6、與鋰劑合用，可增加血鋰濃度并出現(xiàn)過量的征象。

7、與大劑量水楊酸鹽合用，已脫水的患者可能發(fā)生急性腎衰竭。

8、與兩性霉素B（靜脈給藥）或輕瀉劑合用，可增加發(fā)生低鉀血癥的危險性。

9、與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥（ACEI）合用時，已有低鈉血癥的患者（特別是腎動脈狹窄的患者）可出現(xiàn)突然的低血壓和（或）急性腎衰竭，應停用本藥3日后再用ACEI。如有必要，可重新使用排鉀利尿劑，或給予小劑量的ACEI。

10、與二甲雙胍合用易出現(xiàn)乳酸酸中毒。

11、與碘造影劑合用，可使發(fā)生急性腎衰竭的危險性增加。

12、與三環(huán)類抗抑郁藥(如丙米嗪)或鎮(zhèn)靜藥合用，可增強抗高血壓作用并增加發(fā)生直立性低血壓的危險性。

13、與環(huán)孢素合用，可能導致血清肌酐濃度升高。

14、與皮質(zhì)激素或替可克肽合用，本藥藥理作用減弱。

15、與擬交感藥合用時降壓作用減弱。

16、可使口服抗凝藥的抗凝血作用減弱。

17、非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥可使本藥的利鈉作用減弱。

18、與下列藥物合用可引起心律失常：阿司咪唑、芐普地爾、紅霉素（靜脈給藥）、鹵泛群、噴他脒、舒托必利、特非那定、長春胺。

中毒

吲達帕胺（壽比山、吲達胺、吲滿胺）為一種非噻嗪類利尿和抗高血壓藥，具有鈣拮抗作用和利尿作用。臨床上主要用于治療充血性心力衰竭引起的水鈉潴留及妊娠水腫，亦用于治療高血壓。常用量每次2.5mg，1/d。主要影響水鹽代謝，導致水和電解質(zhì)失衡，產(chǎn)生低鉀血癥等。

臨床表現(xiàn)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)

頭暈、疲乏、無力、眩暈、煩躁、焦慮、失眠或嗜睡、視力模糊、四肢麻木、抽搐等。

消化系統(tǒng)

惡心、嘔吐、厭食、消化不良、腹瀉或便秘、腹痛、膽汁淤積性黃疸及涎腺炎等。

循環(huán)系統(tǒng)

體位性低血壓、心悸、心律失常（如室性期前收縮）、脈管炎等。

泌尿系統(tǒng)

尿頻、多尿等。

代謝異常

服用大劑量可出現(xiàn)低鉀血癥、低氯血癥、高尿酸血癥、高血糖癥、血清尿素氮升高、肌酐增加、糖尿等。

血液系統(tǒng)

粒細胞缺乏癥、白細胞減少、血小板減少、巨幼紅細胞性貧血等。

過敏反應

可出現(xiàn)皮疹、蕁麻疹、瘙癢、藥熱、光敏性皮炎、多形性紅斑。

其他

咳嗽、鼻竇炎，結(jié)膜炎、黃視癥、性欲低下，陽痿等。

治療

吲達帕胺中毒的治療要點為：適當補氯，補鉀，糾正水和電解質(zhì)平衡紊亂，余者對癥治療。

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