連接物（linker）Linker將細(xì)胞毒性有效負(fù)載連接至mAb，并維持ADC在系統(tǒng)循環(huán)中的穩(wěn)定性。在穩(wěn)定性，藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)性質(zhì)以及治療窗口等方面，linker的化學(xué)性質(zhì)和結(jié)合位點(diǎn)在ADC性能中起著至關(guān)重要的作用，具體包括：

（1）穩(wěn)定性：linker需要有足夠的穩(wěn)定性，以使ADC分子在血液循環(huán)中定位于目標(biāo)部位前不會(huì)過(guò)早切割，這會(huì)導(dǎo)致非特異性毒性；

（2）載荷釋放：在胞吞內(nèi)化過(guò)程中l(wèi)inker能夠迅速分裂以釋放有效載荷。Linker上的二硫鍵，硫醚等官能團(tuán)將mAb與有效負(fù)載連接?；谟行ж?fù)載釋放機(jī)制，當(dāng)前常用的linker分為可裂解的或不可裂解的。可裂解的linker取決于生理環(huán)境，例如在低pH（酸性環(huán)境下不穩(wěn)定的linker），蛋白水解（蛋白酶可切割的linker）或胞內(nèi)高谷胱甘肽濃度（二硫鍵linker）條件下釋放ADC中的有效載荷；不可裂解的linker與mAb的氨基酸殘基形成不可還原鍵，因此在血液循環(huán)中更為穩(wěn)定，它依賴于mAb的溶酶體降解以釋放有效負(fù)載，因此需要有效的內(nèi)化過(guò)程和向溶酶體的最佳轉(zhuǎn)運(yùn)。

（3）共軛結(jié)構(gòu)：Linker的共軛位點(diǎn)可以增強(qiáng)ADC的藥理作用，在控制ADC的治療窗口方面起著重要作用。藥物與抗體之比（DAR）或與mAb相連的藥物分子數(shù)量對(duì)于確定ADC的效力和毒性至關(guān)重要。共軛發(fā)生在mAb主鏈上（通過(guò)暴露在mAb表面的賴氨酸側(cè)鏈形成或通過(guò)在鉸鏈區(qū)形成鏈間二硫鍵的半胱氨酸殘基形成），導(dǎo)致DAR的高變異性（0~8）。需要注意的是，高載藥量可以提高ADC效能也可能增加脫靶效應(yīng)，較高的DAR還會(huì)增加藥物清除率，從而導(dǎo)致循環(huán)半衰期縮短。 作者：多肽研究員一枚