藥理毒理

作意圓周祖逐用機(jī)制：

本品為鳥嘌呤核苷類似物，對(duì)乙肝病毒（HBV）多聚酶具有抑制作用。它能夠通過磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，三磷酸鹽顯在細(xì)胞內(nèi)的半衰期為15小時(shí)。通過與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競(jìng)爭(zhēng)，恩替卡韋三磷酸鹽能抑制病毒多聚酶（逆轉(zhuǎn)錄酶）的所有三種活性：

（1）HBV多聚酶的啟動(dòng)；

（排松趙經(jīng)衣斤審精述胡2）前基因組mRNA逆轉(zhuǎn)錄負(fù)鏈的形成；

恩替卡韋

（3）HBVDNA正鏈的合成。恩替卡韋三磷酸鹽對(duì)HBVDNA多聚酶的抑制常數(shù)(Ki)為0.0012μM。恩替卡韋三磷酸鹽對(duì)細(xì)胞的α、β、δDNA多聚更夫握衣翻增酶和線粒體γDNA多聚酶抑制作用較弱，Ki值為18至于16局括流磁知概蛋0μM。

在細(xì)胞試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，拉米夫定耐藥的病毒株對(duì)恩替卡韋怕顯型敏感性降低8至30倍。如果乙肝病毒多聚酶本來就存在對(duì)拉米夫定耐藥的氨基酸置換（rtL180M和寧電異/或rtLM204V/I）,再加上rtT184，rtS202或rtM250位點(diǎn)的置換變異，都會(huì)造成對(duì)恩替卡為的顯型敏感受性降低更多（>70倍。）。

臨床研究：

核苷類藥物初治患者：81%的核苷亞法證比跳類藥物初治病人在口服恩替卡韋0.5mg/天48周后，病毒載量達(dá)到1×ULN的患者。

服用本品1.0mg/天，持續(xù)48周（12周的雙盲給藥加上36周的開放期給藥）,能夠非常有效地降低拉米夫定治療損益案鋼般客失效患者HBV-DNA水平?；€時(shí)ALT水平異常的患者經(jīng)治療后，85%患者ALT水平復(fù)常。在雙盲階段服用安慰劑的患偉導(dǎo)件擴(kuò)劃藥例織者轉(zhuǎn)為恩替卡韋開放給藥內(nèi)否跳補(bǔ)超易條（1.0mg/天，36周），療效相同。

安全性

在五大洲進(jìn)行的3個(gè)設(shè)立陽性對(duì)照的Ⅲ期試驗(yàn)中評(píng)價(jià)了恩替卡韋的安全性和有效性。這些紙銀找現(xiàn)研究包含1633名16歲或以上的慢性乙肝病毒感染（持續(xù)6個(gè)月血清乙肝病毒表面抗原呈陽性）同時(shí)檢測(cè)到病毒復(fù)制（用bDNA雜交或PCR方法檢測(cè)到血清HBV-DNA）的緊入覺測(cè)川規(guī)補(bǔ)患者。受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)為：壞束皮偉征隊(duì)養(yǎng)辦聽持續(xù)增加的高于正常環(huán)坐級(jí)曾水平上限（ULN）1.3倍的ALT水平，和肝活組織檢查提示有慢性苦慢發(fā)病毒性肝炎。在68名合并感染HBV和HIV患罪蛋派吃迅膠滿從輕院者的研究中也評(píng)介了恩替卡韋的安全性和有效性。

恩替卡韋是一種有效的、選擇性抑制乙型肝炎校花發(fā)雙銷病毒復(fù)制的脫氧鳥清個(gè)充嘌呤核苷類似物,由Bris導(dǎo)每末名百曲傳布tol-MyersSquibb公司研究開發(fā),用于治療乙型肝炎。體外試驗(yàn)表明,恩替卡韋比利拿楊苗困其他核苷類似物更態(tài)嗎而創(chuàng)有效。動(dòng)物模型和人體臨床研究結(jié)果顯示,恩替卡韋具有極強(qiáng)的抑制乙型肝炎病毒復(fù)制,降低血清病毒DNA水平的作用,對(duì)耐拉米夫定的突變病毒株仍然有效,且未見明顯的不良反應(yīng)和線粒體毒性。

恩替卡韋

慢性乙型肝炎(毛礎(chǔ)續(xù)略簡(jiǎn)稱乙肝)病毒感染是一種遷延性肝臟疾病,全世界有3億多人患此病,每年死亡約為100萬人,主要死因?yàn)?strong>求肝衰竭和肝細(xì)胞癌。根除感染和預(yù)防慢性感染并發(fā)癥是治療的2個(gè)目標(biāo)。近幾年來,臨床缺友課場(chǎng)順圓鹽則治療局限于應(yīng)用干擾素α(IFN),但是廠沒否擴(kuò)五喜香困紹拿這種治療花費(fèi)大,不能用于所有的病人且有一些玉格飯不不良反應(yīng)。盡管干擾素是僅有的能增加乙肝表面抗原(HBsAg)轉(zhuǎn)陰和表面抗體轉(zhuǎn)陽的藥物,但乙肝e抗原總體反應(yīng)率不夠令人滿意。最近,幾種口服抗HBV藥物正在開發(fā)中,這些核苷類境代讀弱似物的作用機(jī)制是通過DNA聚合酶將核苷類似物整合到病毒DNA中,終止病毒DNA的合成[1]。拉米夫定(lamivudi-ne)是對(duì)HBV有效的核苷類似物,其毒性較低,在1998年被第1個(gè)批準(zhǔn)上市,但是已有耐藥突變株出現(xiàn)。目前,有10多個(gè)此類藥物處于不同的開發(fā)階段。其中,恩替卡韋(entecavir,ETV)是一個(gè)有效、安全的藥物,目前處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)。本文從非臨床研究和臨床研究2個(gè)方面,重點(diǎn)就恩術(shù)例茶德替卡韋的療效及安全性作百占述球一綜述。

非臨床研究

1、體外局才半空?qǐng)F(tuán)研究

病毒編碼的H組春呀或BV2DNA聚合酶是乙肝病毒DNA復(fù)制過程中所需的關(guān)鍵酶,也是抗病毒治療的重要靶點(diǎn)。在穩(wěn)定傳染了HBV的H還兩矛門著混靜題epG2(2.2.15)細(xì)胞株中,恩替卡韋對(duì)HBV病毒的50%有效濃度(EC50)為無了什3.7nmol·L-1,而與之結(jié)構(gòu)相似的腺嘌呤、碘尿嘧啶和堿基置換胞嘧啶等化合物的抑制作用明顯不如約恩替卡韋或根本無活性。與包括拉米夫定(EC50為116.26nmol·L-1)身農(nóng)應(yīng)獨(dú)序原在內(nèi)的其他核苷類似物相式宣酸比,恩替卡韋的作用也燒攻念助結(jié)歡參魚明顯優(yōu)于它們。恩替卡韋引起50%細(xì)胞毒選很應(yīng)文的濃度(CC50)非約為30nmol·L-1,約比抑制病毒復(fù)制所需算物迅巖均見座石濃度高8000倍。在該研究中還發(fā)現(xiàn)恩替卡韋對(duì)線粒體DNA含量無明顯影響[2]。在感染了鴨乙型肝炎病毒(D用染劃革八戰(zhàn)馬肥施施HBV)的原代培養(yǎng)鴨肝細(xì)胞中,恩替卡韋和拉米夫定的EC50值分別為0.翻客武既00013和0.14nmol·L-1,而恩替卡韋的CC50值為8.1nmol·L-1,敏感指數(shù)高達(dá)62300[3]。

在抗病在論系價(jià)松現(xiàn)害族毒藥物和機(jī)體免疫力作用下,乙肝病毒常常發(fā)生突變,從而導(dǎo)致乙肝病毒出現(xiàn)耐藥性。使用拉米夫定治療慢性乙型肝炎3a后,67%～75%病人的HBV聚歡已貴木告影合酶B

恩替卡韋

功能區(qū)L528M,C功能區(qū)非臨床研究M552I或M552VB產(chǎn)花載和生突變。為了評(píng)價(jià)這些突變對(duì)抗病毒藥物敏感性的影響,ONO等[4]在野生型和5株突變HBV中對(duì)包括恩替卡韋在內(nèi)的11個(gè)化合物進(jìn)行了研究,結(jié)果表明僅恩替局末吧卡韋和阿德福韋(ade-fovir)對(duì)所有5株HBV突變體均有效。2、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

JULANDER等[5]在表達(dá)乙型肝炎病毒的轉(zhuǎn)基因小鼠中對(duì)恩替卡韋進(jìn)行了研究。灌胃給予動(dòng)物3.2mg·kg-1劑量的恩替卡韋或滅菌生理鹽水,每日1次,連續(xù)給藥10d,結(jié)果發(fā)現(xiàn),恩替卡韋可顯著降低小鼠肝中的HBVDNA含量,使雌性小鼠每微克細(xì)胞DNA中的HBVDNA從原來的5.9pg降低到小于0.82pg,而雄性小鼠從原來的8.3pg·μg-1降低到小于1.1pg·μg-1。在10d的研究中,動(dòng)物均能良好耐受恩替卡韋,未見瀕死或死亡情況發(fā)生。

MARION等[3]使用鴨乙型肝炎模型對(duì)恩替卡韋進(jìn)行了抗乙肝病毒作用研究。給予動(dòng)物的恩替卡韋0.01,0.1或1mg·kg-1灌胃,每日1次,連續(xù)給藥21d。結(jié)果發(fā)現(xiàn),恩替卡韋的抗病毒活性呈劑量依賴性,即使是0.01mg·kg-1的最低劑量,其抗病毒活性也高于25mg·kg-1的陽性對(duì)照藥拉米夫定。恩替卡韋組0.01,0.1和1mg·kg-1以及拉米夫定組25mg·kg-1血清病毒DNA水平分別平均降低lg3.1,lg2.1,lg0.97和lg0.66。在降低鴨肝內(nèi)的DHBVDNA水平方面,恩替卡韋也比拉米夫定更有效。與陰性對(duì)照組相比,恩替卡韋組1mg·kg-1中的共價(jià)閉合環(huán)狀病毒DNA(cccDNA)水平降低。通過監(jiān)測(cè)給藥期間動(dòng)物的體重增長(zhǎng)值和臨床癥狀發(fā)現(xiàn),所有給藥組動(dòng)物均能良好耐受恩替卡韋,給藥組與對(duì)照組間的體重增長(zhǎng)值無顯著差異,表明在所用劑量范圍內(nèi)恩替卡韋對(duì)動(dòng)物的體重增長(zhǎng)無明顯影響。

恩替卡韋

在美洲土撥鼠慢性肝炎模型中,COLONNO等[6]進(jìn)行了長(zhǎng)期給藥研究。恩替卡韋0.5mg·kg-1口服,每日1次,5wk后動(dòng)物血清中病毒DNA水平降低到檢測(cè)不出的水平。但在給藥8wk后停藥1～8wk,動(dòng)物血清中病毒DNA水平出現(xiàn)了反彈。如果繼續(xù)維持給藥,即在每日1次給藥8wk后,改用同樣劑量繼續(xù)每周給藥1次,則在6只維持給藥34mo的動(dòng)物中,有4只動(dòng)物的血清病毒DNA水平可保持在最低檢測(cè)限水平長(zhǎng)達(dá)2a以上,且所有動(dòng)物肝中的病毒抗原(表面和核心抗原)和cccDNA均顯著降低,而cccDNA的存在是肝細(xì)胞持續(xù)感染(慢性肝炎)和乙型肝炎復(fù)發(fā)的主要原因,目前應(yīng)用的主要抗病毒藥物如干擾素、拉米夫定等,其作用靶點(diǎn)均在cccDNA水平之下,因此不能降低體內(nèi)cccDNA水平。最重要的是,在長(zhǎng)達(dá)3a的給藥中,未見耐藥病毒株出現(xiàn)。根據(jù)歷史資料[6]可以得出,長(zhǎng)期應(yīng)用恩替卡韋進(jìn)行治療可顯著延長(zhǎng)動(dòng)物的存活時(shí)間,推遲肝細(xì)胞癌的發(fā)病時(shí)間。使用美洲土撥鼠慢性肝炎模型對(duì)恩替卡韋進(jìn)行的研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn),給予動(dòng)物恩替卡韋0.02～0.5mg·kg-1,1～3mo可有效降低動(dòng)物血清中病毒DNA水平和內(nèi)源性乙肝病毒聚合酶活性。在給予恩替卡韋0.1或0.5mg·kg-1,4wk后,動(dòng)物血清中內(nèi)源性病毒聚合酶水平約比給藥前降低1000倍。給藥3mo后,動(dòng)物血清中的病毒DNA降至檢測(cè)不到的水平。來自于給藥過程中和給藥結(jié)束后的肝組織標(biāo)本檢測(cè)結(jié)果顯示肝中病毒DNA復(fù)制中間產(chǎn)物和cccDNA水平均明顯降低。在長(zhǎng)達(dá)2a的小鼠和大鼠致癌性研究中均未見到與恩替卡韋相關(guān)的腫瘤發(fā)生。

臨床研究

1997年進(jìn)行的一項(xiàng)Ⅰ期臨床安全性和藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)顯示,恩替卡韋有良好的耐受性和極佳的吸收特性。單劑量給予5mg24h后,人體內(nèi)血漿濃度高于體外EC50的水平[1]。

在一項(xiàng)安慰劑對(duì)照的劑量遞增試驗(yàn)中,對(duì)42名病人(90%為HBeAg陽性),采用4個(gè)劑量(每日0.05～1mg)的恩替卡韋進(jìn)行了為期28d的研究。病人普遍能良好耐受恩替卡韋,未見與劑量相關(guān)的不良反應(yīng)事件和檢測(cè)指標(biāo)異常,特別是未出現(xiàn)與線粒體毒性相關(guān)的臨床癥狀。所有劑量的恩替卡韋均產(chǎn)生了顯著降低血清HBVDNA的作用,給藥4wk后,0.05,0.1,0.5和1.0mg劑量組log10病毒量降低均值分別為2.21,2.29,2.81和2.55。恩替卡韋在未曾接受治療和曾接受拉米夫定治療(包括2名入選時(shí)存在聚合酶突變,對(duì)拉米夫定具有耐藥性的HBV病人)的病人中均表現(xiàn)出了抗病毒活性。在長(zhǎng)達(dá)6mo的給藥期后跟蹤隨訪期內(nèi),接受0.5和1.0mg劑量恩替卡韋治療的病人臨床上未出現(xiàn)如拉米夫定那樣的停藥后復(fù)發(fā)。雖然短期治療中止后出現(xiàn)了病毒復(fù)制的反彈,但0.5和1.0mg劑量組的反彈速度較慢[7]。經(jīng)24wk隨訪期后,上述42名病人繼續(xù)接受恩替卡韋0.1mg治療24wk,雖然0.1mg恩替卡韋不是療效最滿意的劑量,但經(jīng)12wk治療后,lgHBVDNA降低值可達(dá)到3.15,且通過聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)測(cè)試得知3名病人中有2名的HBVDNA呈陰性。未出現(xiàn)因不良反應(yīng)或?qū)嶒?yàn)室檢測(cè)指標(biāo)異常而終止治療的病例[1]。

恩替卡韋

在隨后進(jìn)行的一項(xiàng)為期24wk的隨機(jī)、雙盲、多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)中,對(duì)恩替卡韋(每日口服0.01,0.1或0.5mg)與拉米夫定(每日口服100mg)進(jìn)行了療效和安全性方面的比較,受試者選用未經(jīng)核苷類藥物治療的HBV慢性感染病人(n=169,HBeAg陽性或陰性)。試驗(yàn)結(jié)果顯示,恩替卡韋0.1mg降HBVDNA的作用比拉米夫定高0.97lg,而0.5mg則高1.28lg,恩替卡韋的抗病毒活性存在明顯的劑量依賴關(guān)系。在采用恩替卡韋0.5mg進(jìn)行治療的病人中,83.7%病人的HBVDNA水平處于最低檢測(cè)限以下,而拉米夫定組則僅有57.5%。wk22時(shí),恩替卡韋組0.1和0.5mgALT正常的病人數(shù)多于拉米夫定組,但無顯著差異。病人能良好耐受恩替卡韋,在24wk治療期和12wk隨訪期中,所發(fā)生的不良反應(yīng)事件大多數(shù)均屬一過性的、極輕度到中度的,且恩替卡韋和拉米夫定治療組間的發(fā)生率近似[8]。使用拉米夫定對(duì)慢性乙型肝炎病人進(jìn)行治療,高達(dá)24%的病人在治療1a內(nèi)對(duì)拉米夫定產(chǎn)生耐受性,而2a內(nèi)則上升到38%。為此,CHANG等(CHANGTT,GISHR,HADZIYNNISS,etal.Sus-tainedviralloadandALTreductionfollowing48weeksofentecavirtreatmentinsubjectswithchronichepatitisBwhohavefailedpriorlamivudinetherapy.HongKong2ShanghaiernationalLiverCongress2004.)在186名拉米夫定治療失敗病人中對(duì)恩替卡韋(劑量為0.1,0.5或1.0mg)進(jìn)行了為期48wk的研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn),所有劑量組的恩替卡韋均可持續(xù)降低病人體內(nèi)的HBVDNA水平,48wk時(shí),3個(gè)劑量組恩替卡韋的平均lg降低值均大于拉米夫定,恩替卡韋0.1,0.5和1.0mg劑量組以及拉米夫定100mg組的降低值分別為2.8,4.4,5.1以及1.4。48wk時(shí),恩替卡韋0.1,0.5和1.0mg劑量組中未檢測(cè)到病毒DNA的病人數(shù)分別占4%,26%和26%,而拉米夫定組則為4%。在接受恩替卡韋1.0mg治療的病人中未出現(xiàn)病毒血癥,給藥期間在恩替卡韋的所有劑量組中均未發(fā)現(xiàn)表明對(duì)恩替卡韋具有耐藥性的新突變病毒株。恩替卡韋各劑量組間以及恩替卡韋與拉米夫定組間的不良反應(yīng)發(fā)生率均相當(dāng)。因此,可以得出以下結(jié)論:拉米夫定治療失敗的病人使用恩替卡韋治療48wk是安全的,并且在降低病毒量和使血清ALT正?；矫娣浅Ｓ行А６魈婵f1.0mg劑量比低劑量更有效,48wk療程比24wk療程更有效。

SOLLANO等(SOLLANOJD,SCHIFFE,HINDESR,etal.SummaryofphaseⅡⅡclinicalandla-boratorysafetyexperiencewithentecavir.HongKong-ShanghaiInternationalLiverCongress2004.)對(duì)恩替卡韋的Ⅱ期臨床和實(shí)驗(yàn)室安全性研究進(jìn)行了總結(jié)報(bào)道。在5項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中,共有409名病人(包括未經(jīng)治療的和耐拉米夫定的慢性乙肝病人)接受了研究,其中接受恩替卡韋治療的為315名,拉米夫定的為86名,安慰劑為8名。試驗(yàn)期間所報(bào)道的不良反應(yīng)事件屬恩替卡韋治療組的有20/315(6%),屬拉米夫定組

恩替卡韋

的有6/86(7%),在3/5項(xiàng)試驗(yàn)中共有19名病人因不良反應(yīng)事件而中斷試驗(yàn),其中恩替卡韋組14/315(4%),拉米夫定組5/86(5%)。病人能良好耐受恩替卡韋,在恩替卡韋組病人中不良反應(yīng)的發(fā)生率與拉米夫定組間無明顯差異。綜上所述,恩替卡韋是一種有效的、選擇性抑制乙型肝炎病毒復(fù)制的脫氧鳥嘌呤核苷類似物。體外試驗(yàn)表明,恩替卡韋比其他核苷類似物更有效。動(dòng)物模型和人體臨床研究結(jié)果顯示,恩替卡韋具有極強(qiáng)的抑制乙型肝炎病毒復(fù)制,降低血清病毒DNA水平的作用,對(duì)耐拉米夫定的突變病毒株仍然有效,且未見明顯的不良反應(yīng)和線粒體毒性。對(duì)于核苷類似物來說,一些核苷類似物通過DNA聚合酶γ整合入線粒體DNA,最嚴(yán)重的潛在危險(xiǎn)是線粒體毒性。體外研究結(jié)果顯示,恩替卡韋對(duì)細(xì)胞內(nèi)的線粒體DNA含量無明顯影響。至今為止用藥最長(zhǎng)的3a期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和1a期人體試驗(yàn)中,均未見到與線粒體損傷有關(guān)的綜合征。說明與其他類似藥物相比,恩替卡韋是一種安全性比較高的治療乙型肝炎的有效藥物。

藥物相互作用

體內(nèi)和體外試驗(yàn)評(píng)價(jià)了恩替卡韋的代謝情況。恩替卡韋不是細(xì)胞色素P4（CYP450）酶系統(tǒng)的底物、抑制劑或誘導(dǎo)劑。在濃度達(dá)到人體內(nèi)濃度約10000倍時(shí)，恩替卡韋不抑制任何主要的人CYP450酶：1A2、2C9、2C19、2D6、3A4、2B6和2E1。在濃度達(dá)到人體內(nèi)濃度約340倍時(shí)，恩替卡韋不誘導(dǎo)人VYP450酶：1A2、2C9、2C19、3A4、3A5和2B6。同時(shí)服用通過抑制或

恩替卡韋

誘導(dǎo)CYP450系統(tǒng)而代謝的藥物對(duì)恩替卡韋的藥代動(dòng)力學(xué)沒有影響。而且，同時(shí)服用恩替卡韋對(duì)已知的CYP底物的藥代動(dòng)力學(xué)也沒有影響。

研究恩替卡韋與拉米夫定，阿德福韋和特諾福韋的相互作用時(shí)，發(fā)現(xiàn)恩替卡韋和與其相互作用藥物的穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)均沒有改變。

由于恩替卡韋主要通過腎臟清除，服用降低腎功能或競(jìng)爭(zhēng)性通過主動(dòng)腎小球分泌的藥物的同時(shí)，服用恩替卡韋可能增加這兩個(gè)藥物的血藥濃度。同時(shí)服用恩替卡韋與拉米夫定、阿德福韋、替諾福韋不會(huì)引起明顯的藥物相互作用。同時(shí)服用恩替卡韋與其他通過腎臟清除或已知影響腎功能的藥物的相互作用尚未研究?；颊咴谕瑫r(shí)服用恩替卡韋與此類藥物時(shí)要密切監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)的發(fā)生。對(duì)恩替卡位或制劑中任何成分過敏者禁用。

注意事項(xiàng)

患者應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下服用恩替卡韋，并告知醫(yī)生任何新出現(xiàn)的癥狀及合并用藥情況。應(yīng)告知患者如果停藥有時(shí)會(huì)出現(xiàn)肝臟病情加重，所以應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下改變治療方法。患者千萬不要盲目的使用藥物，一定要聽從醫(yī)生的叮囑。

使用恩替卡韋治療并不能降低經(jīng)性接觸或污染血源傳播HBV的危險(xiǎn)性。

恩替卡韋

因此，需要采取適當(dāng)?shù)姆雷o(hù)措施。

恩替卡韋對(duì)妊娠婦女影響的研究尚不充分。只有當(dāng)對(duì)胎兒潛在的風(fēng)險(xiǎn)利益作出充分的權(quán)衡后,方可使用本品。目前尚無資料提示本品能影響HBV的母嬰傳播，因此，應(yīng)采取適當(dāng)?shù)母深A(yù)措施以防止新生兒感染HBV。恩替卡韋可從大鼠乳汁分泌。但人乳中是否有分泌仍不清楚，所以不推薦服用本品的母親哺乳。

16歲以下兒童患者使用本品的安全性和有效性數(shù)據(jù)尚未建立。

由于沒有足夠的65歲及以上的老年患者參加本品的臨床研究，尚不清楚老年患者與年輕患者對(duì)本品的反應(yīng)有何不同。其他的臨床試驗(yàn)報(bào)告也未發(fā)現(xiàn)老年患者與年輕患者之間的不同。恩替卡韋主要由腎臟排泄，在腎功能損傷的患者中，可能發(fā)生毒性反應(yīng)的危險(xiǎn)性更高。因?yàn)槔夏昊颊叨鄶?shù)腎功能有所下降，因此應(yīng)注意藥物劑量的選擇，并且監(jiān)測(cè)腎功能。

目前尚無使用本品過量的相關(guān)報(bào)道。在健康人群中單次給藥達(dá)40毫克或連續(xù)14天多次給藥20mg/天后，未觀察到不良事件發(fā)生的增多。如果發(fā)生藥物過量，須監(jiān)測(cè)患者的毒性指標(biāo)，必要時(shí)進(jìn)行支持療法。單次給藥1.0mg恩替卡韋后,4個(gè)小時(shí)的血液透析可清除約13%的恩替卡韋。

特殊人群

性別：該品的藥代動(dòng)力學(xué)不因性別的不同而改變。

種族：該品的藥代動(dòng)力學(xué)不因種族的不同而改變。

老年人：一項(xiàng)評(píng)價(jià)年齡與該品藥代動(dòng)力學(xué)關(guān)系的研究（口服該品1.0mg）顯示老年人的AUC較健康年輕人升高29.3%，這很可能是由于個(gè)體腎功能的差異所造成的。老年人的用藥劑量參看腎功能不全者的劑量調(diào)節(jié)。

腎功能不全：在不同程度腎功能不全患者（無慢性乙型肝炎病毒感染），包括使用血液透析或持續(xù)性便攜式腹膜透析（CAPD）治療的患者中，單次給藥1.0mg該品后的藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果顯示清除率隨肌酐清除率的降低而下降。單次給藥1.0mg該品4小時(shí)后，血液透析能清除約給藥劑量的13%，給藥7天后，CAPD治療僅能清除約給藥劑量的0.3%。

肝功能不全：在中度和重度肝功能不全（Child—Pugh分級(jí)B或C）患者（不包括慢性乙肝病毒感染患者）中，研究了單次給藥1.0mg后恩替卡韋的藥代動(dòng)力學(xué)情況，肝功能不全患者與健康對(duì)照人群的恩替卡韋的藥代動(dòng)力學(xué)情況相似。因此，無需在肝功能不全患者中調(diào)節(jié)恩替卡韋的給藥劑量。

肝移植后：目前尚不清楚該品在肝移植患者中的安全性和有效性。在一個(gè)小型的研究中，在使用穩(wěn)定劑量的環(huán)孢酶素A（n=5）或他克莫司（n=4）治療HBV感染肝移植患者中，由于腎功能的改變，該品在體內(nèi)的總量約為腎功能正常的健康人的兩倍。腎功能的改變是導(dǎo)致該品在這些病人中濃度增加的原因。該品與環(huán)孢酶素A或他克莫司之間的藥物動(dòng)力學(xué)的相互作用尚未被評(píng)價(jià)。這些患者在肝移植前、移植中使用該品或在肝移植后使用免疫抑制如環(huán)孢酶素A或他克莫司的同時(shí)使用該品都有可能影響腎功能，故必須仔細(xì)評(píng)價(jià)患者的腎功能。

兒童用藥：尚無兒童使用該藥的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)

抗病毒活性

在轉(zhuǎn)染了野生型乙肝病毒的人類HepG2細(xì)胞中，恩替卡韋抑50%病毒DNA合成所需濃度（EC50）為0.004μM。恩替韋對(duì)拉米夫定耐藥病毒株（rtL180M,rtM204V）的EC50 的中位值是0.26μM（范圍0.01至0.059μM），而恩替卡韋對(duì)在細(xì)胞培養(yǎng)液中生長(zhǎng)的1型人類免疫缺陷（HⅣ）無臨床相關(guān)活性（EC50 >10μM）。

每天或每周一次使用該品能降低北美土撥鼠的長(zhǎng)期研究表明，每周口服0.5mg/kg恩替卡韋（相當(dāng)于人體1.0mg的劑量）能將其中的3只土撥鼠的病毒DNA保持在不可測(cè)水平（病毒DNA水平<200拷貝/ml，PCR法）長(zhǎng)達(dá)3年之久。在任何使用該藥治療長(zhǎng)達(dá)3年的動(dòng)物中，未發(fā)現(xiàn)HBV多聚酶發(fā)生耐藥相關(guān)性的變化。

藥品價(jià)格

目前，市場(chǎng)上比較流行的恩替卡韋[1]片就是江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公制造的片劑，這樣的恩替卡韋片價(jià)格通常為218元，適用于伴有谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高和病毒活動(dòng)復(fù)制的肝功能代償?shù)某赡曷砸腋尾∪说闹委?。?/p>

同一個(gè)廠家生產(chǎn)的恩替卡韋片價(jià)格在不同的地區(qū)，不同的醫(yī)院也會(huì)存在細(xì)小差異，但差別不大。乙肝患者使用本藥進(jìn)行抗病毒治療，療程最少應(yīng)該在半年以上，中途不可停藥，哪怕病毒數(shù)量很低，肝功能穩(wěn)定也不能停藥，可酌情降低藥量。

藥代動(dòng)力學(xué)

吸收：健康人群口服用藥后，該品被迅速吸收，0.5到1.5小時(shí)達(dá)到峰濃度（Cmax）。每天給藥一次，6—10天后可達(dá)穩(wěn)態(tài)，累積量約為兩倍。

食物對(duì)口服吸收的影響：進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)高脂餐或低脂餐的同時(shí)口服0.5mg該品會(huì)導(dǎo)致藥物吸收的輕微延遲（從原來的0.75小時(shí)變?yōu)?.0—1.5小時(shí)），Cmax降低44—46%，藥時(shí)曲線下面積（AUC）降低18—20%。因此，該品應(yīng)空腹服用（餐前或餐后至少2小時(shí)）。

藥代動(dòng)力學(xué)資料表明，其表觀分布容積超過全身液體量，這說明該品廣泛分布于各組織。

體外實(shí)驗(yàn)表明該品與人血漿蛋白結(jié)合率為13%。

代謝和清除：在給人和大鼠服用14C標(biāo)記的恩替卡韋后，未觀察到該品的氧化或乙酰化代謝物，但觀察到少量Ⅱ期代謝產(chǎn)物葡萄糖醛酸甙結(jié)合物和硫酸結(jié)合物。恩替卡韋不是細(xì)胞色素P450（CYP450）酶系統(tǒng)的底物、抑恩替卡韋(15張)制劑或誘導(dǎo)劑。

在達(dá)到血漿峰濃度后，血藥濃度以雙指數(shù)方式下降，達(dá)到終末清除半衰期約需128—149小時(shí)。藥物累積指數(shù)約為每天一次給藥劑量的2倍，這表明其有效累積半衰期約為24小時(shí)。

該品主要以原形通過腎臟清除，清除率為給藥量的62—73%。腎清除率為360—471mL/min，且不依賴于給藥劑量，這表明恩替卡韋同時(shí)通過腎小球?yàn)V過和網(wǎng)狀小管分泌。

療效

1.治療HBeAg陽性慢性乙肝

ETV治療709例HBeAg陽性慢性乙肝Ⅲ期臨床試驗(yàn),采用隨機(jī)對(duì)照方法將患者分為ETV0.5mg/d(354例)組和LAM100mg/d(355例)組。治療48周時(shí),兩組HBVDNA比基線下降均數(shù)分別為6.98log10拷貝/ml和5.46log10拷貝/ml(P<0.0001)。至96周,ETV組HBVDNA繼續(xù)下降0.05log10拷貝/ml,LAM組升高0.61log10拷貝/ml。48周出現(xiàn)應(yīng)答者在停藥24周時(shí)分別有82%(ETV組)和73%(LAM組)保持應(yīng)答,96周時(shí)兩組分別為31%和26%。96周時(shí)沒有發(fā)現(xiàn)針對(duì)ETV的耐藥性變異。治療期間ETV組有3%出現(xiàn)ALT升高,而LAM組有7%。

恩替卡韋

2.治療HBeAg陰性慢性乙肝一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)對(duì)照、多中心Ⅲ期臨床研究,觀察ETV治療648例未用過核苷類似物治療的HBeAg(-)/抗-HBe( )慢性乙肝患者效果?；颊甙凑?∶1隨機(jī)接受ETV0.5mg/d或LAM100mg/d。結(jié)果顯示,治療48周后的組織學(xué)改善率、HBVDNA陰轉(zhuǎn)率ETV組均明顯高于LAM組。

3.治療LAM無效的慢性乙肝

一項(xiàng)針對(duì)LAM治療無效的HBeAg陽性慢性乙型肝炎、應(yīng)用ETV進(jìn)行隨機(jī)雙盲對(duì)照的多中心Ⅲ期臨床研究,共納入286例患者,按1∶1隨機(jī)應(yīng)用ETV1.0mg/d或LAM100mg/d治療48周。結(jié)果顯示,在組織學(xué)改善率、ALT復(fù)常率、HBeAg陰轉(zhuǎn)率、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率ETV組均顯著好于LAM組。

現(xiàn)有資料表明,ETV抑制HBVDNA作用較LAM和ADV更強(qiáng),但HBeAg血清轉(zhuǎn)換兩者無顯著性差別。該藥治療LAM耐藥患者有效,且可以直接換用而沒有出現(xiàn)病情反彈。無論HBeAg陽性還是陰性慢性乙肝初治患者,2年治療沒有出現(xiàn)耐藥性變異;但治療LAM耐藥患者,在治療1年和2年時(shí)分別有1%和9%出現(xiàn)病毒學(xué)反彈。

藥品特點(diǎn)

恩替卡韋，在已經(jīng)上市和尚未上市的幾種藥物中，抑制病毒復(fù)制的活性最強(qiáng)，一年平均可降低對(duì)數(shù)的7次方，幾乎是拉米夫定的100倍，對(duì)極大多數(shù)病毒水平很高的患者也能在1年左右降至不能檢出。使用恩替卡韋的早期作用更明顯，頭2周內(nèi)就能使原有病毒數(shù)量降低2次方，對(duì)救治重癥患者特別有利。對(duì)于肝移植患者可用于抑制病毒復(fù)現(xiàn)，可長(zhǎng)期應(yīng)用預(yù)防再感染導(dǎo)致的移植肝排斥。恩替卡韋對(duì)于沒有用過核苷類藥的初治患者，耐藥變異的發(fā)生率很低，對(duì)已經(jīng)產(chǎn)生拉米夫定耐藥的患者療效會(huì)明顯降低。

說明

在一項(xiàng)治療HBV感染的土撥鼠的研究中，11例慢性HBV感染的土撥鼠采用恩替卡韋每日0.5 mg/kg口服治療，8周后改為每周0.5 mg/kg，治療14個(gè)月或34個(gè)月，并監(jiān)測(cè)血清土撥鼠肝炎病毒(WHV)DNA、WHsAg和肝臟cccDNA水平3年。十分之九的動(dòng)物在44周內(nèi)已檢測(cè)不到WHV；治療14個(gè)月后所有動(dòng)物肝臟的活組織中均未檢測(cè)到WHV cccDNA，病毒的核心抗原也為陰性。治療14個(gè)月的5例動(dòng)物，停藥后其中3例抗-HBV

恩替卡韋

呈持續(xù)反應(yīng)，2例動(dòng)物病毒DNA反跳，最后死于肝細(xì)胞癌；所有治療3年的動(dòng)物在整個(gè)治療期間WHV DNA持續(xù)下降，無一例死于肝癌；而未經(jīng)治療的WHV慢性感染的土撥鼠大多數(shù)在3年死于肝癌。動(dòng)物研究顯示恩替卡韋長(zhǎng)期治療HBV感染的土撥鼠有很好的效果和耐受性。與以往對(duì)照組動(dòng)物相比恩替卡韋治療能夠使土撥鼠長(zhǎng)期存活，并可預(yù)防肝癌的發(fā)生。

2000年9月17-20日在加拿大多倫多舉行的第40屆抗微生物制劑和化學(xué)療法內(nèi)部交流會(huì)上，許多學(xué)者對(duì)恩替卡韋治療人類乙型肝炎的療效進(jìn)行了報(bào)道。

荷蘭的研究者報(bào)告了使用德國(guó)百時(shí)美施貴寶藥廠生產(chǎn)的恩替卡韋作為實(shí)驗(yàn)性藥物，首次用于人類的安全性和有效性研究的結(jié)果。研究者對(duì)32例(27例男性，5例女性)HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者采用了劑量相關(guān)性、安慰劑對(duì) 照和雙盲研究，評(píng)價(jià)恩替卡韋的安全性和有效性。結(jié)果顯示：26例患者接受了三種不同劑量(0.1 mg、0.5 mg或1.0 mg)的恩替卡韋治療，其中12例患者為以前用過α-干擾素或/和拉米夫定治療失敗的，所有患者血液中的HBV DNA 均明顯下降，并對(duì)恩替卡韋都有很好的耐受性，無劑量相關(guān)性不良反應(yīng)或?qū)嶒?yàn)室檢查的異常。6例服用安慰劑的患者血液中HBV DNA無改變。

De borah等用恩替卡韋0.01、0.1 和0.5 mg/日治療對(duì)拉米夫定耐藥的成年乙型肝炎患者共24周。結(jié)果顯示恩替卡韋的三種治療劑量對(duì)患者血中HBV DNA均有明顯的抑制作用，證實(shí)其有良好的抗病毒效應(yīng)，對(duì)拉米夫定耐藥的患者同樣有效，且患者對(duì)三種劑量的恩替卡韋均有很好的耐受性。

de-Man【160】對(duì)口服恩替卡韋治療慢性HBV感染28天的安全性與療效進(jìn)行了隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的觀察。恩替卡韋0.05 mg、0.1 mg、0.5 mg和1.0 mg/d治療的各組患者均顯示了使HBV DNA平均下降2.21、2.29、2.81和2.55 log(10)的明顯的抑制作用，大約25%的患者血清HBV DNA陰轉(zhuǎn)。治療后隨訪24周。隨訪期間用0.5 mg和1.0 mg/d治療恩替卡韋

的患者比低劑量治療的患者HBV DNA的回升明顯緩慢。各劑量組患者對(duì)治療都有較好的耐受性，不良反應(yīng)事件的發(fā)生與安慰劑組無顯著性差異。對(duì)ALT的影響治療組與安慰劑組也無顯著性差異。3例患者(0.05mg、0.1mg和0.5mg組各1例)在停藥的16周和24周發(fā)生無癥狀的ALT反跳。結(jié)論：恩替卡韋28天的治療可明顯抑制HBV DNA，無不良反應(yīng)。

實(shí)驗(yàn)表明，恩替卡韋能夠抑制對(duì)拉米夫定耐藥的病毒變異體，且它的作用效果比拉米夫定強(qiáng)千倍以上。目前，香港大學(xué)醫(yī)學(xué)院正對(duì)恩替卡韋治療慢性乙型肝炎的長(zhǎng)期療效進(jìn)行進(jìn)一步的研究，其實(shí)驗(yàn)已進(jìn)行了一年，效果理想，但需更長(zhǎng)時(shí)間的臨床研究才能知道確切的療效。我國(guó)也將于今年對(duì)恩替卡韋進(jìn)行Ⅱ期臨床研究。

治療乙肝效果

美國(guó)Colonno等報(bào)告的研究顯示,接受為期2年恩替卡韋治療的乙肝患者很少發(fā)生恩替卡韋耐藥,只有2例拉米夫定耐藥變異的患者發(fā)生恩替卡韋耐藥。。研究者對(duì)673例初次接受恩替卡韋抗病毒治療的乙肝患者，進(jìn)行病毒耐藥的基因型和表型的綜合監(jiān)測(cè)。結(jié)果表明,治療至第96周時(shí),91%的HBeAg陽性及陰性患者HBVDNA水平降至PCR檢測(cè)限以

恩替卡韋

下(<300拷貝/ml)。13%(88例)接受拉米夫定治療的患者1年內(nèi)發(fā)生病毒反彈(PCR檢測(cè)從最低點(diǎn)升高≥1log),其中74%發(fā)生拉米夫定耐藥。而接受恩替卡韋治療96周的患者只有3%(22例)發(fā)生病毒反彈,其中3例可歸因于治療基線時(shí)已存在拉米夫定耐藥病毒株,1例第48周時(shí)發(fā)生S202G置換導(dǎo)致恩替卡韋耐藥。其他發(fā)生反彈的患者并未出現(xiàn)基因型耐藥或喪失對(duì)恩替卡韋的敏感性。在第48、96周以及末次給予恩替卡韋治療后,對(duì)PCR能夠檢測(cè)到HBVDNA的所有患者進(jìn)行HBV基因序列分析,結(jié)果又檢出7例拉米夫定耐藥置換患者,其中包括1例同時(shí)出現(xiàn)拉米夫定和恩替卡韋耐藥的患者。總的來說,應(yīng)用恩替卡韋治療的患者中有10例存在拉米夫定耐藥(其中8例基線時(shí)檢出),但經(jīng)過恩替卡韋治療后大部分(7例)實(shí)現(xiàn)HBVDNA陰轉(zhuǎn)。未發(fā)現(xiàn)其他降低恩替卡韋治療敏感性的基因置換。研究者認(rèn)為,快速持續(xù)的抑制HBV復(fù)制,以及需要多點(diǎn)置換才會(huì)發(fā)生耐藥,使得核苷類似物初治患者對(duì)恩替卡韋耐藥具有較高的基因屏障。

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