核酸修飾——裸siRNA會(huì)被胞外的TLR3/7/8和胞內(nèi)的RIG1/MDA5，當(dāng)成入侵核酸會(huì)誘發(fā)免疫原性，所以首先需要突破核酸修飾的問題；在這塊，最重要的貢獻(xiàn)來自Alnylam化學(xué)家推動(dòng)的fully 2' modification，即在ribose ring的2號(hào)位上用F或Ome修飾就可以顯著降低免疫反應(yīng)、增加穩(wěn)定性和半衰期。Alnylam第一代修飾的“STC”技術(shù)，就是將2'OH全部替換為2'-F和2'-Ome；第二代升級(jí)的“ESC”技術(shù)，提高了2'-Ome含量，在Passenger的5'端增加2個(gè)硫代臨酸酯，因此增加了5-10倍的potency；而最新一代的“ESC+”技術(shù)進(jìn)一步提高了2'-Ome比例的同時(shí)在關(guān)鍵位保留了2'-F修飾，包括引導(dǎo)鏈的2號(hào)位的2'F修飾，ESC+將EC50降低8倍，同時(shí)顯著延長(zhǎng)了持續(xù)性