靶點(diǎn)

體外研究

鈣或肽底物不影響Wortmannin對(duì)MLCK的抑制，但高濃度的ATP會(huì)減弱此種抑制。Wortmannin直接與MLCK催化結(jié)構(gòu)域相互作用，導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的酶活性減弱。Wortmannin對(duì)cAMP依賴蛋白激酶，cGMP依賴的蛋白激酶，鈣調(diào)蛋白依賴激酶II，和蛋白激酶C均無(wú)抑制作用。Wortmannin抑制由fMLP誘導(dǎo)的PtdInsP3（磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸化）形成，IC 50為5 nM 。在人中性粒細(xì)胞中，Wortmannin劑量為100 nM時(shí)可發(fā)揮完全抑制作用，增加PtdInsP2水平，且對(duì)PtdInsP和 PtdIns沒(méi)有影響；Wortmannin可動(dòng)態(tài)調(diào)控F-actin水平對(duì)fMLP刺激的肌動(dòng)蛋白聚合無(wú)影響。在RBL-2H3細(xì)胞中，Wortmannin通過(guò)結(jié)合110-kDa蛋白，不可逆的抑制磷酸肌醇3激酶(PI3-kinase)活性（IC 50為3 nM）對(duì)，對(duì)Pi4-kinase沒(méi)有影響。Wortmannin也抑制Fc epsilon RI介導(dǎo)的組胺分泌和白三烯釋放，對(duì)酪氨酸激酶Lyn無(wú)影響。在大鼠脂肪細(xì)胞中，劑量為0.1 μM的 Wortmannin可完全抑制胰島素誘導(dǎo)的己糖吸收，二不影響異丙腎上腺素刺激的脂肪分解活性。在人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中，在IGF-1的存在下，Wortmannin抑制胰島素誘導(dǎo)一氧化氮生產(chǎn)，IC50為500nM。在中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞中， Wortmannin以50 μM劑量可抑制DNA雙鏈斷裂（DSB）修復(fù)，但對(duì)DSB水平無(wú)影響或單鏈斷裂（SSB）酶活無(wú)影響。Wortmannin可加強(qiáng)電離輻射（紅外）誘導(dǎo)的細(xì)胞毒作用，但本身無(wú)毒性。Wortmannin抑制水球樣激酶（PLK 1）活性，IC 50為24nM，造成細(xì)胞G 2 / M阻滯。在人巨噬細(xì)胞中，Wortmannin增加 Toll樣受體（TLR）介導(dǎo)的白細(xì)胞介素- 6的積累，EC 50 = 50 nM。在小鼠巨噬細(xì)胞中，Wortmannin顯著增強(qiáng)TLR誘導(dǎo)一氧化氮合酶（iNOS）的表達(dá)和亞硝酸鹽積累。Wortmannin激活核因子-κB和上調(diào)細(xì)胞因子mRNA量。Wortmannin也抑制水球樣激酶（PlK）1和PlK 3，在有絲分裂中發(fā)揮重要作用。Wortmannin治療可能導(dǎo)致可減少由DNA損傷誘導(dǎo)的p53絲氨酸20位磷酸化。在SW 1990細(xì)胞中，Wortmannin可抑制透明質(zhì)酸誘導(dǎo)Akt磷酸化和細(xì)胞運(yùn)動(dòng)/遷移。

體內(nèi)研究

Wortmannin劑量為1mg/kg可抑移植瘤小鼠中SW1990的腹膜轉(zhuǎn)移，無(wú)重量損失。Wortmannin抑制在小鼠正常組織（肺，心臟和腦組織勻漿）及腫瘤組織中的phosphatidylinositide 3- B激酶（PKB）/磷酸化Akt，在劑量為0.7 mg/kg時(shí)無(wú)死亡或急性毒性。與gemcitabine聯(lián)合使用時(shí)，可大大增加細(xì)胞凋亡和抑制原位腫瘤生長(zhǎng)，兩種藥物單獨(dú)使用都無(wú)以上效果。