去甲雄三烯醇酮 (Trenbolone,TRE)是一種應(yīng)用廣泛的甾類蛋白同化激素,它是在結(jié)構(gòu)及活性上與人體雄性激素睪酮相似的化學(xué)合成衍生物。它能促進(jìn)蛋白質(zhì)合成、增進(jìn)食欲、增長肌肉、促進(jìn)鈣磷在骨組織中沉著,臨床上可用于治療嚴(yán)重的營養(yǎng)缺乏和骨質(zhì)疏松癥等疾病,但它同時(shí)也是使用頻率最高的一類運(yùn)動(dòng)興奮劑。此外,在畜牧生產(chǎn)上,去甲雄三烯醇酮在對動(dòng)物疾病控制和治療上起到重要的作用。
方法1:一種高收率的醋酸去甲雄三烯醇酮的合成方法:
1)醚化反應(yīng):在500L反應(yīng)罐中投入80kg醇降溫至0℃,開攪拌,滴加10kg乙酰氯,控溫0~10℃。滴加完畢,投入雌甾4,9二烯3,17—二酮10kg,在10~13℃攪拌保溫2小時(shí)。保溫結(jié)束后,將料液抽入碳酸鈉水溶液中、控溫20~25℃,滴加結(jié)束控溫20~25℃攪拌30分鐘抽濾,用大量水洗至中性,離心,得濕料。
2)還原水解脫氫反應(yīng):在500L反應(yīng)罐中抽入甲醇100kg,投入上步反應(yīng)濕料,降溫至0℃,加入5kg的鉀硼氫,加時(shí)控溫0~5℃,加畢,攪拌保溫1.5小時(shí)。點(diǎn)板,點(diǎn)板合格后,加入冰醋酸調(diào)PH值至中性,減壓濃縮至油狀物,濃縮畢,用200kg的二氯甲烷溶解油狀物,全溶后每次用150kg的自來水洗中性,約洗三次,水洗畢濃縮至油狀物。濃縮畢,油狀物加入甲醇70kg,溶解全溶后,降溫至10℃以下,加入5kg的試劑鹽酸,調(diào)PH1~2之間,調(diào)畢,在10~15℃保溫反應(yīng)2小時(shí),點(diǎn)板。點(diǎn)板合格后,加入NaOH水調(diào)PH值至中性,調(diào)畢,濃縮至干,加入200kg二氯甲烷溶解,全溶后,每次加150kg的水洗三次。水洗畢,加入10kg無水硫酸鎂脫水。脫水后抽濾出去無水硫酸鎂,用適量的二氯甲烷漂洗濾餅。抽濾漂洗畢,濾夜中,加入9kg的DDQ在0~5℃,保溫反應(yīng)3小時(shí)。點(diǎn)板,點(diǎn)板合格后,抽濾,用適量的二氯甲烷洗DDQ漂洗,二氯甲烷層加200kg30%的碳酸鈉水洗。分層后,有機(jī)層重復(fù)做二次,用自來水1000kg,分三次洗有機(jī)層。水洗畢,減壓濃縮至稠糊狀,降溫至0~5℃離心,在90100℃進(jìn)烘干,得去甲雄三烯醇酮。
3)?;磻?yīng):在300L的搪玻璃反應(yīng)鍋內(nèi),打開真空閥門,抽入苯100㎏、吡啶10㎏。然后打開投料口投入10kg去甲雄三烯醇酮(去甲雄三烯醇酮),0.5kg4DMAP,滴加乙酰氯10kg,溫度控制在0~10℃,控制在1小時(shí)內(nèi)滴完,保溫0.5小時(shí)。點(diǎn)板合格后,加入酸、水?dāng)?0分鐘,分層畢,每次加入100kg的水洗三次,水洗畢,減壓濃縮至干。加入乙酸乙酯10kg溶解,全溶后加入25kg石油醚降溫至降溫至0~5℃離心。
方法2:一種醋酸去甲雄三烯醇酮(去甲雄三烯醇酮)的合成方法,其特征在于,包括如下步驟。
步驟1)還原反應(yīng):4,9開環(huán)物(I)溶解于甲醇,在20~25℃下分次加入鉀硼氫,加畢,保溫反應(yīng)至TLC分析原料反應(yīng)完全,得到化合物(II)。
步驟2)水解反應(yīng):向完成步驟1)反應(yīng)的反應(yīng)體系加入稀酸調(diào)節(jié)pH值至中性,控溫20~25℃,滴加稀硫酸入上述反應(yīng)體系,滴畢,攪拌反應(yīng)至TLC分析原料反應(yīng)完全,將反應(yīng)液加入碳酸鈉溶液中進(jìn)行水析,攪拌至固體完全析出,控制溫度在50℃以下減壓濃縮至無餾出液,加水?dāng)嚢瑁x心、烘干得到17β-羥基-雌甾-5(10),9(11)-二烯-3-酮(III)。
步驟3)脫氫反應(yīng):化合物(III)溶解于二氯甲烷中,加入DDQ(二氯二氰基苯醌),控溫20~25℃攪拌反應(yīng)至TLC分析原料反應(yīng)完全,抽濾。濾液分別以堿性還原劑溶液和堿溶液洗滌,合并水層,以二氯甲烷提取水層;合并全部二氯甲烷層,脫水、減壓濃縮至無餾出液后,加入乙酸乙酯夾帶餾出殘余的二氯甲烷,餾出全部二氯甲烷后再加入乙酸乙酯,降溫析晶,離心。烘干,得到去甲雄三烯醇酮(去甲雄三烯醇酮)(IV)。
步驟4)酯化反應(yīng):去甲雄三烯醇酮(V)溶解于二氯甲烷,加入DMAP(4-二甲氨基吡啶)和醋酐,控溫20~25℃攪拌反應(yīng)至TLC分析原料反應(yīng)完全,加入碳酸鈉溶液洗滌至pH8~9,合并水層,以二氯甲烷提取水層;合并全部二氯甲烷層,無水硫酸鈉脫水,抽濾,減壓濃縮至無餾出液后,加入異丙醚夾帶餾出殘余的二氯甲烷,餾出全部二氯甲烷后再加入異丙醚,降溫析晶、離心,烘干,得醋酸去甲雄三烯醇酮(去甲雄三烯醇酮);