專利名稱：一種2,4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種2，4- 二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的制備方法，特別涉及一種以2， 6- 二氯-3-氟苯腈為原料制備2,4- 二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的方法。
背景技術(shù)：
2,4- 二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸是制備新型氟喹諾酮藥物非那沙星f inaf Ioxacin hydrochloride (BAY35-3377)的關(guān)鍵中間體，目前該藥物正處于臨床III期階段，具有很好的市場前景。在本發(fā)明給出之前，現(xiàn)有2，4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的合成方法主要有兩種(1)US6229040報(bào)道了 5-氟-1，3-二甲苯在路易斯酸催化下與氯氣反應(yīng)得2，4-二氯_5_氟-I, 3- 二甲苯,后與氯氣經(jīng)自由基反應(yīng)得2,4- 二氯-5-氟-3- 二氯甲基-I- 二氯甲基苯，再水解得2，4_ 二氯-5-氟-3-甲?；?苯甲酸，繼續(xù)與羥胺反應(yīng)得2，4_ 二氯-5-氟-3-N-羥基亞胺基-苯甲酸，最后經(jīng)脫水反應(yīng)得終產(chǎn)物2，4- 二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸。該路線方法步驟長，總收率低(不到30%)，并且操作工藝較為復(fù)雜。(2)US4908366 以2,4- 二氯-5-氟苯甲酸為原料，經(jīng)硝化得2,4- 二氯-3-硝基-5-氟苯甲酸，后經(jīng)還原得2,4- 二氯-3-氨基-5-氟苯甲酸，再經(jīng)重氮化反應(yīng)及桑德邁爾反應(yīng)得2,4- 二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸。該方法硝化反應(yīng)一步產(chǎn)生大量酸化廢水，并且桑德邁爾反應(yīng)收率不高且需用到當(dāng)量的氰化亞銅以及三倍以上當(dāng)量的劇毒物質(zhì)氰化鈉，在工業(yè)化生產(chǎn)中將帶來極大的安全隱患。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種反應(yīng)步驟簡短、產(chǎn)品收率高、綠色安全的2，4_ 二氯_3_氰基-5-氟苯甲酸的制備方法。為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明的技術(shù)思路如下反應(yīng)式所示
權(quán)利要求
1.一種2，4- 二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1)、將2，6-二氯-3-氟苯腈、溴代試劑溶于質(zhì)量濃度98%濃硫酸中，于O 50°C下保溫反應(yīng)5 40小時(shí)，反應(yīng)液緩慢傾倒入冰水混合物中，析出白色固體,抽濾、濾餅水洗、烘干得2,6- 二氯-3-氰基-5-氟溴苯；(2)、C2 C4的鹵代烷烴溶于無水乙醚中，加入過量的鎂粉攪拌反應(yīng)引發(fā)后于10 35°C下反應(yīng)I 24小時(shí)，制備得相應(yīng)的格氏試劑乙醚溶液；(3)、步驟⑵所得格氏試劑乙醚溶液降溫至-10 -80°C，加入步驟⑴所得2，6-二氯-3-氰基-5-氟溴苯保溫反應(yīng)O. 5 I. 5小時(shí)，開始通入干燥CO2氣體，同時(shí)緩慢升溫至-10 20°C，繼續(xù)通氣反應(yīng)O. 5 I. 5小時(shí)，反應(yīng)完畢反應(yīng)液經(jīng)分離純化得2，4- 二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸產(chǎn)品。
2.如權(quán)利要求I所述的2，4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的制備方法，其特征在于所述溴代試劑選自N-溴代丁二酰亞胺、二溴海因、二溴代三聚氰酸或溴代巴比妥酸。
3.如權(quán)利要求I所述的2，4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的制備方法，其特征在于所述溴代試劑為N-溴代丁二酰亞胺。
4.如權(quán)利要求I所述的2，4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的制備方法，其特征在于所述溴代試劑與2，6- 二氯-3-氟苯腈的物質(zhì)的量的比為O. 6 I. 5 I。
5.如權(quán)利要求I所述的2，4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的制備方法，其特征在于權(quán)利要求I中步驟(2)所述C2 C4的鹵代烷烴為單氯代或單溴代的C2 C4烷烴。
6.如權(quán)利要求I所述的2，4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的制備方法，其特征在于權(quán)利要求I中步驟(3)用來制備所述格氏試劑的C2 C4的鹵代烷烴與2，6_ 二氯-3-氟苯腈的物質(zhì)的量之比為I. I I. 5 I。
7.如權(quán)利要求I所述的2，4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的制備方法，其特征在于權(quán)利要求I中步驟⑶所述分離純化方法為反應(yīng)液用5wt%稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至I 3，靜止分層，取乙醚層用IM氫氧化鈉水溶液反萃取，所得水層用5wt%稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至I 3，析出固體，抽濾，濾餅烘干得2,4- 二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種2，4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸的制備方法。該方法以2，6-二氯-3-氟苯腈為原料，在溴代試劑作用下于濃硫酸溶劑中反應(yīng)生成2，6-二氯-3-氰基-5-氟溴苯；通過制備烷烴格氏試劑，與2，6-二氯-3-氰基-5-氟溴苯進(jìn)行鹵素-金屬交換反應(yīng)制備2，6-二氯-3-氰基-5-氟溴苯的格氏試劑，并進(jìn)一步與二氧化碳反應(yīng)，經(jīng)后處理得目標(biāo)產(chǎn)物2，4-二氯-3-氰基-5-氟苯甲酸。本發(fā)明相比現(xiàn)有技術(shù)，具有步驟簡短、操作工藝簡便、總收率高、成本低以及安全環(huán)保等優(yōu)點(diǎn)，有利于工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)，具有較大的實(shí)施價(jià)值和社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益。
文檔編號C07C255/57GK102603571SQ20121001592
公開日2012年7月25日 申請日期2012年1月18日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月18日
發(fā)明者王超, 蘇為科, 袁其亮, 鄭利冬, 陳寅鎬, 陳志衛(wèi) 申請人:浙江中欣化工股份有限公司, 浙江工業(yè)大學(xué)