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ZSTK474

ZSTK474抑制I型PI3K亞型，在無細胞試驗中IC50為37 nM，對PI3Kδ作用最顯著。Phase 1/2。

ZSTK474 Chemical Structure

ZSTK474 Chemical Structure

CAS: 475110-96-4

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相關信號通路圖

PI3K Signaling Pathways

PI3K信號通路圖

細胞實驗數(shù)據(jù)示例

細胞系 實驗類型 給藥濃度 孵育時間 活性描述 文獻信息
human A549 cells Function assay 10 μM 1 h Inhibition of PI3K in human A549 cells assessed as reduction in pAkt level at 10 uM after 1 hr by Western blotting analysis 25766633
Sf21 insect cells Function assay 1 h Inhibition of bovine recombinant PI3K p110delta expressed in Sf21 insect cells using phosphatidylinositol as substrate after 1 hr by phosphoimaging, IC50=0.7 nM 21882832
human HCT116 cells Function assay 15 mins Inhibition of PIK3CA H1047R mutant-mediated cell signaling in human HCT116 cells expressing PTEN assessed as inhibition of insulin-induced pAkt/PKB phosphorylation at Thr308 treated for 15 mins before insulin challenge measured after 5 mins by immunoblotting, IC50=78 nM 21882832
human LNCAP cells Proliferation assay 3 days Antiproliferative activity against human LNCAP cells after 3 days by MTS assay, IC50=0.21 μM 20227881
human NZB5 cells Proliferation assay 5 days Antiproliferative activity against human NZB5 cells expressing wild type p110alpha assessed as incorporation of [3H]thymidine after 5 days, IC50=0.22 μM 21882832
human NZOV9 cells Proliferation assay 5 days Antiproliferative activity against human NZOV9 cells expressing p110alpha kinase Y1021C mutant assessed as incorporation of [3H]thymidine after 5 days, IC50=0.29 μM 21882832
human MDA-MB-468 cells Cytotoxic?assay 48 h Cytotoxicity against PTEN-deficient human MDA-MB-468 cells assessed as inhibition of cell growth after 48 hrs by Cell Titer 96 assay 23795239
human DMS114 cells Growth inhibition assay Growth inhibition of human DMS114 cells 22336246
human MKN74 cells Growth inhibition assay Growth inhibition of human MKN74 cells 22336246
human SNB78 cells Growth inhibition assay Growth inhibition of human SNB78 cells 22336246
human St-4 cells Growth inhibition assay Growth inhibition of human St-4 cells 22336246
human DU145 cells Growth inhibition assay Growth inhibition of human DU145 cells 22336246
human LOXIMVI cells Growth inhibition assay Growth inhibition of human LOXIMVI cells 22336246
human PC3 cells Growth inhibition assay Growth inhibition of human PC3 cells 22336246
human LOXIMVI cells Growth inhibition assay Growth inhibition of human LOXIMVI cells 22336246
human OVCAR3 cells Growth inhibition assay Growth inhibition of human OVCAR3 cells 22336246
human SKOV3 cells Growth inhibition assay Growth inhibition of human SKOV3 cells 22336246
human KM12 cells Growth inhibition assay Growth inhibition of human KM12 cells 22336246
human HT-29 cells Growth inhibition assay Growth inhibition of human HT-29 cells 22336246
human HCT15 cells Growth inhibition assay Growth inhibition of human HCT15 cells 22336246
human NCI-H226 cells Growth inhibition assay Growth inhibition of human NCI-H226 cells 22336246
human NCI-H522 cells? Growth inhibition assay Growth inhibition of human NCI-H522 cells? 22336246
human A549 cells Growth inhibition assay Growth inhibition of human A549 cells 22336246
human HCC2998 cells Growth inhibition assay Growth inhibition of human HCC2998 cells 22336246
human SNB75 cells Growth inhibition assay Growth inhibition of human SNB75 cells 22336246
human OVCAR4 cells Growth inhibition assay Growth inhibition of human OVCAR4 cells 22336246
human OVCAR5 cells Growth inhibition assay Growth inhibition of human OVCAR5 cells 22336246
human OVCAR8 cells Growth inhibition assay Growth inhibition of human OVCAR8 cells 22336246
human SKOV3 cells Growth inhibition assay Growth inhibition of human SKOV3 cells 22336246
human ACHN cells Growth inhibition assay Growth inhibition of human ACHN cells 22336246
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生物活性

產(chǎn)品描述 ZSTK474抑制I型PI3K亞型，在無細胞試驗中IC50為37 nM，對PI3Kδ作用最顯著。Phase 1/2。
特性 首個用于體內(nèi)的口服給藥的PI3K抑制劑。
靶點
PI3Kδ [2]
(Cell-free assay)		 PI3Kα [2]
(Cell-free assay)		 PI3K [1]
(Cell-free assay)		 PI3Kβ [2]
(Cell-free assay)		 PI3Kγ [2]
(Cell-free assay)
4.6 nM 16 nM 37 nM 44 nM 49 nM
體外研究(In Vitro)
體外研究活性

ZSTK474在1 μM濃度下有效將PI3K活性降低為對照組水平的4.7%，而LY2194002僅將其活性降低為對照組的44.6%。ZSTK474抑制重組p110β，-γ，和 -δ活性，IC50 分別為17 nM，53 nM，和6 nM。ZSTK474對一組39個人類癌細胞系表現(xiàn)出有效的抗增殖活性，平均GI50為0.32 μM，比平均GI50 分別為7.4 μM和10 μM的LY294002與wortmannin更有效。1 μM ZSTK474治療阻斷小鼠胚胎成纖維細胞(MEFs)中血小板源生長因子誘導的胞膜邊緣波動和PIP3產(chǎn)生。10 μM ZSTK474誘導OVCAR3細胞凋亡，并誘導細胞周期完全的G1期阻滯，但是不引起A549細胞凋亡。0.5 μM ZSTK474治療顯著減少磷酸化的Akt 和GSK-3β水平，以及細胞周期蛋白D1蛋白質(zhì)的表達。ZSTK474也會劑量依賴性抑制其他參與細胞增殖調(diào)節(jié)的下游信號組分，包括FKHRL1，F(xiàn)KHR，TSC-2，mTOR，和p70S6K的磷酸化。[1] ZSTK474在0.1 μM下不抑制mTOR，甚至在100 μM濃度下，ZSTK474僅抑制少于40%的mTOR活性。[2] ZSTK474阻斷人臍靜脈內(nèi)皮細胞(HUVECs)中VEGF誘導的細胞遷移和管腔形成，并且抑制RXF-631L細胞中HIF-1α表達與VEGF分泌，表現(xiàn)出有效的體外抗血管生成活性。[3] ZSTK474治療抑制伴刀豆球蛋白A激活的T細胞中IFNγ 和IL-17的產(chǎn)生，并通過成纖維細胞樣滑膜細胞(FLS)抑制增殖和PGE(2)產(chǎn)生。[6]
激酶實驗 PI3K活性抑制
A549細胞在包含20 mM Tris-HCl (pH 7.5)，150 mM NaCl，5 mM EDTA，和1% Igepal CA-630的緩沖液中裂解，裂解物在4℃下以20,000 g裂解10分鐘，上層清液用作細胞裂解物(蛋白質(zhì)= 2-4 mg/mL)。為免疫沉淀PI3K，200 μL細胞裂解物與抗p85多克隆抗體和蛋白G瓊脂糖(5 μL)共培養(yǎng)。PI3Kα，PI3Kβ，和PI3Kδ能夠被抗p85多克隆抗體免疫沉淀。包含免疫沉淀物的瓊脂糖小球用緩沖液A(pH 7.5的20 mM Tris-HCl，150 mM NaCl，5 mM EDTA，和1% Igepal CA-630)清洗兩次，用緩沖液B (500 mM LiCl 和100 mM Tris-HCl，pH 7.5)清洗一次，蒸餾水清洗一次，緩沖液C(100 mM NaCl和20 mM Tris-HCl，pH 7.5)清洗一次。免疫沉淀物懸浮在20 μL包含200 μg/mL磷脂酰肌醇的緩沖液C中?；旌衔锱c逐漸增加濃度的ZSTK474在25 °C下預培養(yǎng)5分鐘。加入[γ-32P]ATP (2 μCi每個試驗混合物；終濃度，20 μM) 和MgCl2 (終濃度，20 mM)起始反應。反應混合物在25 °C下培養(yǎng)20分鐘。磷脂酰肌醇的磷酸化產(chǎn)物通過薄層色譜法分離，并通過放射自顯影法可視化。將磷脂酰肌醇-3-磷酸鹽區(qū)域從板上刮下，放射性使用液體閃爍光譜法測量。ZSTK474的抑制水平以每分鐘計數(shù)所得的不包含ZSTK474的32P百分比確定。
細胞實驗 細胞系 MCF-7，HT-29，HCT-116，OVCAR3，A549，等
濃度 在DMSO中溶解，終濃度為~10 μM
孵育時間 48小時
方法

細胞在逐漸增加濃度的ZSTK474下暴露48小時。細胞增殖的抑制使用磺酰羅丹明B測定法通過測量總細胞蛋白的改變進行評估。細胞凋亡使用流式細胞術通過染色質(zhì)凝聚測定。對于染色質(zhì)凝聚試驗，細胞用Hoechst 33342著色，并通過熒光顯微法檢查。ZSTK474誘導的形態(tài)學改變，比如染色質(zhì)的凝聚，表明了細胞凋亡。對于流式細胞術分析，采集細胞，用冰浴PBS清洗，并固定在70%乙醇中。然后細胞再次用冰浴PBS清洗，用RNase A (500 μg/mL)在37 °C下處理1小時，并用碘化丙啶(25 μg/mL)著色。細胞的DNA含量使用流式細胞儀分析。
實驗圖片 檢測方法 檢測指標 實驗圖片 PMID
Western blot HIF-1α / HIF-1β p-Rb / p27 / Cyclin D1 P-gp / MRP1 p-PDK1 / p-GSK3β / p-AKT / AKT 23812078
Growth inhibition assay Cell viability 28388564
體內(nèi)研究(In Vivo)
體內(nèi)研究活性

ZSTK474口服給藥，劑量依賴性抑制皮下植入的小鼠B16F10黑色素瘤的生長，在第14天，100，200，或400 mg/kg的劑量分別產(chǎn)生28.5%，7.1%，或4.9%的腫瘤消退，效果優(yōu)于其他四種主要的抗癌藥，其使腫瘤消退的各自最大耐受劑量分別為96%，35.7%，24%，或 68.3%。400 mg/kg ZSTK474治療完全抑制小鼠體內(nèi)A549，PC-3，和WiDr的生長，并誘導A549移植瘤的消退。[1] ZSTK474顯著抑制RXF-631L異種移植模型中的腫瘤生長，與 ZSTK474處理的小鼠體內(nèi)微脈管數(shù)量顯著減少相一致。[3]在大鼠體內(nèi)，ZSTK474口服給藥改善佐劑性關節(jié)炎的發(fā)展。[6]
動物實驗 Animal Models 皮下注射B16F10細胞的雄性 BDF1小鼠，皮下接種A549，PC-3，或 WiDr 細胞的雌性 BALB/c 裸鼠
Dosages ~400 mg/kg/day
Administration 口服

化學信息&溶解度

分子量 417.41 分子式

C19H21F2N7O2
CAS號 475110-96-4 SDF Download ZSTK474 SDF
Smiles C1COCCN1C2=NC(=NC(=N2)N3C4=CC=CC=C4N=C3C(F)F)N5CCOCC5
儲存條件(自收到貨起)

體外溶解度
批次：

DMSO : 15 mg/mL ( (35.93 mM) ；DMSO吸濕會降低化合物溶解度，請使用新開封DMSO)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

摩爾濃度計算器

體內(nèi)溶解度
批次：

現(xiàn)配現(xiàn)用，請按從左到右的順序依次添加，澄清后再加入下一溶劑

 動物體內(nèi)配方計算器

實驗計算

摩爾濃度計算器

質(zhì)量 濃度 體積 分子量

動物體內(nèi)配方計算器（澄清溶液）

第一步：請輸入基本實驗信息（考慮到實驗過程中的損耗，建議多配一只動物的藥量）

mg/kg g μL 只

第二步：請輸入動物體內(nèi)配方組成（配方適用于不溶于水的藥物；不同批次藥物配方比例不同，請聯(lián)系Selleck為您提供正確的澄清溶液配方）

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

計算結(jié)果：

工作液濃度： mg/ml；

DMSO母液配制方法： mg 藥物溶于μL DMSO溶液（母液濃度mg/mL，注：如該濃度超過該批次藥物DMSO溶解度，請先聯(lián)系Selleck）；

體內(nèi)配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL PEG300，混勻澄清后加入μL Tween 80，混勻澄清后加入μL ddH2O，混勻澄清。

體內(nèi)配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL Corn oil，混勻澄清。

注意：1. 首先保證母液是澄清的；
2.一定要按照順序依次將溶劑加入，進行下一步操作之前必須保證上一步操作得到的是澄清的溶液，可采用渦旋、超聲或水浴加熱等物理方法助溶。

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