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Xevinapant (AT406)
別名: ARRY-334543, Debio1143, SM-406
Xevinapant (AT406, ARRY-334543, Debio1143, SM-406)是一種有效的，擬Smac的IAP(通過E3泛素連接酶起作用的凋亡蛋白抑制劑)拮抗劑，與XIAP-BIR3， cIAP1-BIR3和cIAP2-BIR3結(jié)合，Ki為66.4 nM， 1.9 nM和5.1 nM，比作用于Smac AVPI肽親和力高50到100倍。Phase 1。
Xevinapant (AT406) Chemical Structure
CAS: 1071992-99-8
產(chǎn)品質(zhì)控
批次：
純度：
99.96%
99.96
Xevinapant (AT406)相關(guān)產(chǎn)品
| 相關(guān)靶點 | cIAP XIAP | 點擊展開 |
|---|---|---|
| 相關(guān)產(chǎn)品 | Birinapant BV-6 LCL161 GDC-0152 AZD5582 SM-164 SM-164 Tolinapant (ASTX660) | 點擊展開 |
| 相關(guān)化合物庫 | 自噬化合物庫 凋亡分子化合物庫 鐵死亡化合物庫 細胞焦亡化合物庫 線粒體靶向化合物庫 | 點擊展開 |
相關(guān)信號通路圖
細胞實驗數(shù)據(jù)示例
| 細胞系 | 實驗類型 | 給藥濃度 | 孵育時間 | 活性描述 | 文獻信息 |
|---|---|---|---|---|---|
| MDA-MB-231 | Function assay | 100 nM | 15 mins | Induction of degradation of cIAP1 in human MDA-MB-231 cells at 100 nM after 15 mins by Western blot analysis | 21443232 |
| MDA-MB-231 | Apoptosis assay | 1.5 uM | 12 hrs | Induction of apoptosis in human MDA-MB-231 cells assessed as activation of caspase-3 activity at 1.5 uM after 12 hrs by Western blot analysis | 21443232 |
| MDA-MB-231 | Apoptosis assay | 1.5 uM | 12 hrs | Induction of apoptosis in human MDA-MB-231 cells assessed as activation of PARP cleavage at 1.5 uM after 12 hrs by Western blot analysis | 21443232 |
| MDA-MB-231 | Antitumor assay | 30 mg/kg | 2 weeks | Antitumor activity against human MDA-MB-231 cells xenografted in SCID mouse assessed inhibition of tumor growth at 30 mg/kg, po administered daily for 5 days/week for 2 weeks | 21443232 |
| MDA-MB-231 | Antitumor assay | 100 mg/kg | 2 weeks | Antitumor activity against human MDA-MB-231 cells xenografted in SCID mouse assessed inhibition of tumor growth at 100 mg/kg, po administered daily for 5 days/week for 2 weeks | 21443232 |
| MDA-MB-231 | Antitumor assay | 100 mg/kg | every 3 days | Antitumor activity against human MDA-MB-231 cells xenografted in Balb/c SCID mouse assessed as tumor growth inhibition at 100 mg/kg, po qd measured every 3 days | 26218264 |
| MDA-MB-231 | Function assay | 10 nM | Induction of degradation of cIAP1 in human MDA-MB-231 cells at 10 nM by Western blot analysis | 21443232 | |
| SKOV3 | Growth inhibition assay | 4 days | Growth inhibition of human SKOV3 cells after 4 days by WST8 assay, IC50 = 0.142 μM. | 21443232 | |
| HEK293 | Function assay | 2 hrs | Antagonist activity at full-length FLAG-tagged XIAP (unknown origin) transfected in HEK293 cells assessed as inhibition of interaction with caspase 9 after 2 hrs by immunoprecipitation assay, EC50 = 0.034 μM. | 26218264 | |
| MDA-MB-231 | Cytotoxicity assay | 72 hrs | Cytotoxicity against human sensitive MDA-MB-231 cells assessed as inhibition of cell growth after 72 hrs by Alamar Blue assay, EC50 = 0.019 μM. | 26218264 | |
| EVSA-T | Cytotoxicity assay | 72 hrs | Cytotoxicity against human sensitive EVSA-T cells assessed as inhibition of cell growth after 72 hrs by Alamar Blue assay, EC50 = 0.0021 μM. | 26218264 | |
| MDA-MB-231 | Growth inhibition assay | 4 days | Growth inhibition of human MDA-MB-231 cells after 4 days by WST8 assay, IC50 = 0.144 μM. | 21443232 | |
| DAOY | qHTS assay | qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for DAOY cells | 29435139 | ||
| SJ-GBM2 | qHTS assay | qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for SJ-GBM2 cells | 29435139 | ||
| A673 | qHTS assay | qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for A673 cells | 29435139 | ||
| SK-N-MC | qHTS assay | qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for SK-N-MC cells | 29435139 | ||
| BT-37 | qHTS assay | qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for BT-37 cells | 29435139 | ||
| NB-EBc1 | qHTS assay | qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for NB-EBc1 cells | 29435139 | ||
| Saos-2 | qHTS assay | qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for Saos-2 cells | 29435139 | ||
| LAN-5 | qHTS assay | qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for LAN-5 cells | 29435139 | ||
| BT-12 | qHTS assay | qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for BT-12 cells | 29435139 | ||
| OHS-50 | qHTS assay | qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for OHS-50 cells | 29435139 | ||
| SK-N-MC | qHTS assay | qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for SK-N-MC cells | 29435139 | ||
| TC32 | qHTS assay | qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Confirmatory screen for TC32 cells | 29435139 | ||
| 點擊查看更多細胞系數(shù)據(jù) | |||||
生物活性
| 產(chǎn)品描述 | Xevinapant (AT406, ARRY-334543, Debio1143, SM-406)是一種有效的，擬Smac的IAP(通過E3泛素連接酶起作用的凋亡蛋白抑制劑)拮抗劑，與XIAP-BIR3， cIAP1-BIR3和cIAP2-BIR3結(jié)合，Ki為66.4 nM， 1.9 nM和5.1 nM，比作用于Smac AVPI肽親和力高50到100倍。Phase 1。 | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 靶點 |
|
| 體外研究(In Vitro) | ||||
| 體外研究活性 | AT-406是一種Smac模擬物，在氫鍵結(jié)合以及與XIAP的疏水性相互作用中，似乎能夠很接近地模擬AVPI多肽，伴隨額外的與XIAP的W323疏水性接觸。AT-406對這些IAPs比對Smac AVPI多肽更敏感，具有50-100倍的結(jié)合親和力。AT-406 (1 μM)完全恢復caspase-9的活性，其在無細胞體系中被500 nM XIAP BIR3抑制。在MDA-MB-231細胞中，AT-406誘導快速的細胞cIAP1降解，并摧毀細胞XIAP蛋白。AT-406有效抑制大量人癌癥細胞系，在MDA-MB-231細胞和SK-OV-3卵巢癌細胞中，IC50分別為144和142 nM，對正常人乳腺樣上皮MCF-12F細胞和初級人正常前列腺上皮細胞具有低毒性。在MDA-MB-231細胞中，AT-406通過誘導caspase-3活化和PARP裂解，誘導細胞凋亡。[1] | |||
|---|---|---|---|---|
| 激酶實驗 | XIAP，cIAP1，和 cIAP2 BIR3 蛋白質(zhì)的熒光偏振試驗 | |||
| FL-AT-406(熒光標記的AT-406)用于開發(fā)一組新的FP試驗，用于測定Smac模擬物對XIAP，cIAP-1，和cIAP-2 BIR3蛋白質(zhì)的結(jié)合親和力。FL-AT-406對每種IAP蛋白質(zhì)的Kd值通過滴定實驗使用固定濃度的FL-AT-406和不同濃度直到飽和的蛋白質(zhì)進行測定。熒光偏振值使用Infinite M-1000酶標儀在Microfluor296孔，黑色，圓底板中測量。對每個孔，加入FL-AT-406 (對XIAP BIR3，cIAP-1 BIR3，和cIAP-2 BIR3的實驗分別為2，1，和1 nM)和不同濃度的蛋白質(zhì)，在測定緩沖液(100 mM磷酸鉀，pH 7.5，100 μg/mL牛γ-球蛋白，0.02%疊氮化鈉，和4% DMSO)中終體積為125 μL。將板混合，并在室溫下溫和搖晃培育2-3小時。毫極化單元(mP)中的偏振值在485 nm激發(fā)波長和530 nm發(fā)射波長下測量。隨后，平衡解離常數(shù)(Kd)使用Graphpad Prism 5.0軟件，根據(jù)蛋白質(zhì)濃度對劑量依賴性FP的增加通過S形曲線擬合進行計算。在XIAP3 BIR3的競爭性結(jié)合實驗中，AT-406與20 nM XIAP BIR3蛋白質(zhì)和2 nM FL-AT-406在試驗緩沖液(100 mM磷酸鉀，pH 7.5；100 μg/mL 牛γ-球蛋白；0.02% 疊氮化鈉)中進行培育。在cIAP1 BIR3蛋白質(zhì)競爭性結(jié)合實驗中，使用3 nM蛋白質(zhì)和1 nM FL-AT-406。對于cIAP2 BIR3競爭性結(jié)合實驗，使用5 nM蛋白質(zhì)和1 nM FL-AT-406。對每個競爭性結(jié)合實驗，偏振值在培育2-3小時之后使用Infinite M-1000酶標儀測量。IC50值，50%結(jié)合示蹤物被取代時的抑制劑濃度，根據(jù)繪圖使用非線性最小二乘法分析計算。曲線擬合使用PRISM軟件進行。計算AT-406的Ki值。 | ||||
| 細胞實驗 | 細胞系 | MDA-MB-231乳腺癌和 SK-OV-3 卵巢癌細胞系 | ||
| 濃度 | ~ 1 μM | |||
| 孵育時間 | 4天 | |||
| 方法 | 細胞以(3-4)×103細胞/孔的密度與AT-406接種在96孔平底細胞培養(yǎng)板，并培育4天。不同濃度AT-406處理后的細胞生長抑制率通過(2-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-3-(4-硝基苯基)-5-(2,4-二磺苯基)-2H-四唑谷氨酸鹽 (WST-8)分析測定。將WST-8加入每孔，終濃度為10%，然后板在37 °C下培育2-3小時。樣品吸光度在450 nm下使用TECAN ULTRA閱讀器測量。抑制50%細胞生長的AT-406濃度(IC50)通過比較未處理細胞和AT-406處理細胞的吸光度計算。 |
|||
| 實驗圖片 | 檢測方法 | 檢測指標 | 實驗圖片 | PMID |
| Western blot | cIAP-1 / XIAP / Mcl-1 / pS6K1 / Cleaved PARP |
|
28036295 | |
| Growth inhibition assay | Cell viability |
|
28036295 | |
| 體內(nèi)研究(In Vivo) | ||
| 體內(nèi)研究活性 | AT-406在小鼠，大鼠，非靈長類動物，和狗體內(nèi)具有良好的藥代動力學(PK)性能和口服生物利用度。在MDA-MB-231異種移植物中，AT-406有效誘導腫瘤組織中cIAP1降解和半胱天冬酶-8的加工，以及PARP的裂解，在100 mg/kg，甚至200 mg/kg劑量下具有良好的耐受性。AT-406誘導顯著的腫瘤生長抑制，100 mg/kg下P為0.0012。[1] | |
|---|---|---|
| 動物實驗 | Animal Models | 負荷MDA-MB-231 異種移植瘤的嚴重聯(lián)合免疫缺陷(SCID)小鼠 |
| Dosages | 10 mg/kg (i.v.)，10 mg/kg (p.o.)，30 mg/kg (p.o.) 和 100 mg/kg (p.o.) | |
| Administration | 靜脈注射(i.v.) 或 口服(p.o.)給藥 | |
| NCT Number | Recruitment | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
|---|---|---|---|---|---|
| NCT01265199 | Terminated | Acute Myelogenous Leukemia (AML) |
Ascenta Therapeutics|The Leukemia and Lymphoma Society |
February 2011 | Phase 1 |
| NCT01078649 | Completed | Cancer|Solid Tumors|Lymphoma|Malignancy |
Debiopharm International SA |
March 29 2010 | Phase 1 |
化學信息&溶解度
| 分子量 | 561.71 | 分子式 | C32H43N5O4 |
| CAS號 | 1071992-99-8 | SDF | Download Xevinapant (AT406) SDF |
| Smiles | CC(C)CC(=O)N1CCC2CCC(N2C(=O)C(C1)NC(=O)C(C)NC)C(=O)NC(C3=CC=CC=C3)C4=CC=CC=C4 | ||
| 儲存條件(自收到貨起) | |||
|
體外溶解度 |
DMSO : 112 mg/mL ( (199.39 mM) ；DMSO吸濕會降低化合物溶解度，請使用新開封DMSO) Ethanol : 112 mg/mL (199.39 mM) Water : Insoluble |
摩爾濃度計算器 |
|
體內(nèi)溶解度 現(xiàn)配現(xiàn)用，請按從左到右的順序依次添加，澄清后再加入下一溶劑 |
動物體內(nèi)配方計算器 | ||||
實驗計算
動物體內(nèi)配方計算器（澄清溶液）
第一步：請輸入基本實驗信息（考慮到實驗過程中的損耗，建議多配一只動物的藥量）
mg/kg
g
μL
只
第二步：請輸入動物體內(nèi)配方組成（配方適用于不溶于水的藥物；不同批次藥物配方比例不同，請聯(lián)系Selleck為您提供正確的澄清溶液配方）
% DMSO
%
% Tween 80
% ddH2O
%DMSO
%
計算結(jié)果：
工作液濃度： mg/ml；
DMSO母液配制方法： mg 藥物溶于μL DMSO溶液（母液濃度mg/mL，注：如該濃度超過該批次藥物DMSO溶解度，請先聯(lián)系Selleck）；
體內(nèi)配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL PEG300，混勻澄清后加入μL Tween 80，混勻澄清后加入μL ddH2O，混勻澄清。
體內(nèi)配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL Corn oil，混勻澄清。
注意：1. 首先保證母液是澄清的；
2.一定要按照順序依次將溶劑加入，進行下一步操作之前必須保證上一步操作得到的是澄清的溶液，可采用渦旋、超聲或水浴加熱等物理方法助溶。
技術(shù)支持
在訂購、運輸、儲存和使用我們的產(chǎn)品的任何階段，您遇到的任何問題，均可以通過撥打我們的熱線電話400-668-6834，或者技術(shù)支持郵箱tech@selleck.cn，直接聯(lián)系到我們。我們會在24小時內(nèi)盡快聯(lián)系您。
如果有其他問題，請給我們留言。
* 必填項
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