背景及概述^{[1][2] [3]}

長(zhǎng)春新堿又稱(chēng)醛基長(zhǎng)春堿，從夾竹桃科多年生亞灌木長(zhǎng)春花的全草中提取的一種生物堿，是一種抗腫瘤植物藥。長(zhǎng)春花又名雁來(lái)紅、日日新、四時(shí)春、三萬(wàn)花，是夾竹桃科植物長(zhǎng)春花的全草，長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿是長(zhǎng)春花中具有抗腫瘤活性的二聚吲哚類(lèi)生物堿，在抗擊癌癥方面有顯著療效，其硫酸鹽已廣泛用于臨床30余年,迄今仍是主要的腫瘤用藥之一。

制備^[3]

國(guó)內(nèi)外對(duì)提取分離長(zhǎng)春堿類(lèi)的研究由來(lái)已久，由于長(zhǎng)春花全草中生物堿種類(lèi)較多，而長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿在植物內(nèi)的含量偏低，一般都在萬(wàn)分之幾，成為長(zhǎng)春類(lèi)藥物市場(chǎng)化的瓶頸問(wèn)題。

通過(guò)考察提取劑、提取方法、提取時(shí)間、料液比對(duì)長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿提取率的影響，確定了其提取及純化的工藝條件。

(1) 從長(zhǎng)春花中提取長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿的工藝條件為：以苯為提取劑，超聲強(qiáng)化15 mi n (功率1000 W)，按料液比 1∶6. 5提取，提取液通過(guò)LSD-21型大孔吸附樹(shù)脂，以 80%乙醇洗脫，流速3mL/mi n ,洗脫液經(jīng)濃縮、真空、干燥后，得到長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿精品。長(zhǎng)春堿的提取率為78. 4%，純度為88. 2%，長(zhǎng)春新堿的提取率為62.2%，純度為85.8%。

(2)本工藝適用于中小企業(yè)生產(chǎn)，有利于長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿的提取分離工藝深入民間，在基層得到普及，也為抗腫瘤類(lèi)藥物長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿的工業(yè)化、市場(chǎng)化發(fā)展提供素材。

藥理作用^[2]

抗腫瘤作用靶點(diǎn)是微管，主要抑制微管蛋白的聚合而影響紡錘體微管的形成，使有絲分裂停止于中期。還可干擾蛋白質(zhì)代謝及抑制RNA多聚酶的活力，并抑制細(xì)胞膜類(lèi)脂質(zhì)的合成和氨基酸在細(xì)胞膜上的轉(zhuǎn)運(yùn)。長(zhǎng)春新堿對(duì)移植性腫瘤的抑制作用大于長(zhǎng)春花堿。除對(duì)長(zhǎng)春花堿敏感的瘤株有效外，對(duì)小鼠Ridgeway成骨肉瘤、Mecca淋巴肉瘤、X-5563骨髓瘤等也有作用。長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春花堿和長(zhǎng)春地辛三者間無(wú)交叉耐藥現(xiàn)象，長(zhǎng)春新堿神經(jīng)毒性在三者中最強(qiáng)。

臨床應(yīng)用和適應(yīng)癥^[2]

1．急性白血病，尤其是兒童急性白血病，對(duì)急性淋巴細(xì)胞白血病療效顯著。

2．惡性淋巴瘤。

3．生殖細(xì)胞腫瘤。

4．小細(xì)胞肺癌，尤文肉瘤、腎母細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤。

5．乳腺癌、慢性淋巴細(xì)胞白血病、消化道癌、黑色素瘤及多發(fā)性骨髓瘤等。

用法用量^[2]

成人劑量1～2mg（或1.4mg/m2）不大于2mg，年齡大于65歲者，每次1mg。兒童75μg/kg或2.0mg/ m2，每周1次靜脈注射或沖入。聯(lián)合化療是連用2周為一周期。

不良反應(yīng)^[2]

1．劑量限制性毒性是神經(jīng)系統(tǒng)毒性，主要引起外周神經(jīng)癥狀，如手指、神經(jīng)毒性等，與累積量有關(guān)。足趾麻木、腱反射遲鈍或消失，外周神經(jīng)炎。腹痛、便秘，麻痹性腸梗阻偶見(jiàn)。運(yùn)動(dòng)神經(jīng)、感覺(jué)神經(jīng)和腦神經(jīng)也可受到破環(huán)，并產(chǎn)生相應(yīng)癥狀。神經(jīng)毒性常發(fā)生于40歲以上者，兒童的耐受性好于成人，惡性淋巴瘤病人出現(xiàn)神經(jīng)毒性的傾向高于其他腫瘤病人。

2．骨髓抑制和消化道反應(yīng)較輕。

3．有局部組織刺激作用，藥液不能外漏，否則可引起局部壞死。

4．可見(jiàn)脫發(fā)，偶見(jiàn)血壓的改變。

藥代動(dòng)力學(xué)^[2]

靜注長(zhǎng)春新堿后迅速分布于各組織，神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)濃度較高，很少透過(guò)血腦屏障，腦脊液濃度是血漿濃度的1/30～1/20。蛋白結(jié)合率75%。在成人，T1/2?小于5分鐘，T1/2?為50～155分鐘，末梢消除相T1/2?長(zhǎng)達(dá)85小時(shí)。在肝內(nèi)代謝，在膽汁中濃度最高，主要隨膽汁排出，糞便排泄70%，尿中排泄5%～16%。長(zhǎng)春新堿能選擇性地集中在癌組織，可使增殖細(xì)胞同步化，進(jìn)而使抗腫瘤藥物增效。

藥物相互作用^[2]

1．吡咯系列抗真菌劑（伊曲康唑），增加肌肉神經(jīng)系統(tǒng)的副作用。如發(fā)現(xiàn)有副作用，應(yīng)進(jìn)行減量、暫停或停藥等適當(dāng)處理。伊曲康唑有阻礙肝細(xì)胞色素P-450 3A的作用，長(zhǎng)春新堿通過(guò)肝細(xì)胞染色素P-450 3A代謝，合用可使長(zhǎng)春新堿代謝受抑制。

2．與苯妥英鈉合用，降低苯妥英鈉吸收，或使代謝亢進(jìn)。

3．與含鉑的抗亞、惡性腫瘤劑合用，可能增強(qiáng)第8對(duì)腦神經(jīng)障礙。

4．與L-天冬酰胺酶合用，可能增強(qiáng)神經(jīng)系統(tǒng)及血液系統(tǒng)的障礙。為將毒性控制到最小，可將硫酸長(zhǎng)春新堿在L-天冬酰胺酶給藥前12～24小時(shí)以前使用。

注意事項(xiàng)^[2]

1．僅用于靜脈注射，漏于皮下可導(dǎo)致組織壞死、蜂窩織炎。一旦漏出或可疑外漏，應(yīng)立即停止輸液，并予相應(yīng)處理（參考氮芥外漏的處理）。

2．防止藥液濺入眼內(nèi)，一旦發(fā)生應(yīng)立即用大量生理鹽水沖洗，以后應(yīng)用地塞米松眼膏保護(hù)）。

3．沖入靜脈時(shí)避免日光直接照射。

4．肝功能異常時(shí)減量使用。

主要參考資料

[1]衛(wèi)生學(xué)大辭典

[2] 注射用硫酸長(zhǎng)春新堿說(shuō)明書(shū)

[3]李浩,李一澍,盧國(guó)杰.長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿提取分離方法研究[J].應(yīng)用化工,2008(09):993-995+998.