卷曲霉素性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝
卷曲霉素又稱卷須霉素、結(jié)核霉素，是由一種卷曲鏈絲菌的培養(yǎng)基中提取出的多肽類抗生素，內(nèi)含卷曲霉素Ⅰ約占85%，卷曲霉素Ⅱ約15%。對結(jié)核桿菌和其他分枝桿菌有明顯的抑菌作用?？菇Y(jié)核作用弱于異煙肼、鏈霉素、利福平，但比卡那霉素、紫霉素強(qiáng)。與紫霉素、卡那霉素、新霉素之間有交叉耐藥性；而與鏈霉素或環(huán)絲氨酸之間無交叉耐藥性。單用易產(chǎn)生耐藥菌株，與異煙肼、對氨基水楊酸鈉或乙胺丁醇聯(lián)合應(yīng)用則療效較好?？诜詹?。肌內(nèi)注射迅速移行到全身。tmax為1～2h。臨床主要用作結(jié)核病治療的二線藥物，特別適用于對一線藥物有耐藥性或不能耐受的結(jié)核病人。一般與其他抗結(jié)核藥物合用以提高療效，并能使細(xì)菌的耐藥性延緩發(fā)生。
圖1為注射用硫酸卷曲霉素。
卷曲霉素硫酸鹽又名抗結(jié)核霉素硫酸鹽，是由纏繞鏈霉菌Str.capreolus所產(chǎn)生的一種抗結(jié)核菌肽類抗生素。其由四種多肽組成，卷曲霉素IAC25 H44N14O8·2H2SO4，卷曲霉素IBC25H44N14O7· 2H2SO4和ⅡA、ⅡB所組成，但臨床上應(yīng)用的主要是IA和IB。卷曲霉素為白色或帶黃色的粉末，無臭，無味。易溶于水，不溶于甲醇、乙醇、丙酮等有機(jī)溶劑。它對結(jié)核桿菌有明顯的抑制作用，但對其它細(xì)菌無效，主要用于空洞型肺結(jié)核患者。對第八對腦神經(jīng)和腎臟有毒性作用。
卷曲霉素口服不吸收，須注射給藥。其在尿中濃度甚高，也可穿過胎盤，但不能透入腦脊液。肌注1g后1～2小時(shí)達(dá)血藥峰濃度(Cmax)，為20～40mg/L。血消除半衰期為3～6小時(shí)。本品主要經(jīng)腎小球?yàn)V過以原形排出，12小時(shí)內(nèi)經(jīng)尿排出給藥量的50%～60%；少量可經(jīng)膽汁排出。腎功能損害患者清除半衰期延長，血清中可有卷曲霉素蓄積。
卷曲霉素主要用作肺結(jié)核病治療的二線藥物，特別適用于對一線藥物(如鏈霉素、異煙肼、利福平和乙胺丁醇)有耐藥性或不能耐受的結(jié)核病人。一般與其他抗結(jié)核藥物合用以提高療效，并能使細(xì)菌的耐藥性延緩發(fā)生。以上信息由Chemicalbook的瑤瑤編輯整理(2015-09-18)。
卷曲霉素對第八對腦神經(jīng)有毒性作用，即聽神經(jīng)損害，且有蛋白尿、低鉀血癥，偶可發(fā)生過敏反應(yīng)。由于其腎毒性較鏈霉素略大，腎功能不全及老年患者慎用。
臨用時(shí)，加氯化鈉注射液使溶解。深部肌內(nèi)注射，成人一日1g，持續(xù)60～120日，而后每周2～3次，每次1g;現(xiàn)多主張每次0.75g，每日1次。
1.卷曲霉素具顯著腎毒性，表現(xiàn)為肌酐、尿素氮升高、肌酐清除率減低、蛋白尿、管型尿等，用藥期間需監(jiān)測腎功能和尿常規(guī)。
2.對第Ⅷ對腦神經(jīng)有損害，一般在用藥至2～4月時(shí)可出現(xiàn)前庭功能損害，而聽覺損害則較少。
3.有一定神經(jīng)肌肉阻滯作用。
4.皮疹、瘙癢、皮膚紅腫等過敏反應(yīng)。
1. 與氨基糖苷類合用，可增加產(chǎn)生耳毒性、腎毒性和神經(jīng)肌肉阻滯作用的可能性，發(fā)生聽力減退，可能是暫時(shí)性的，停藥后仍可繼續(xù)進(jìn)展至耳聾，往往呈永久性。神經(jīng)肌肉阻滯作用可導(dǎo)致骨骼肌軟弱與呼吸抑制或呼吸肌麻痹，用抗膽堿酯酶藥或鈣鹽有助恢復(fù)。
2. 與兩性霉素B、萬古霉素、桿菌肽、巴龍霉素、環(huán)孢素、卡氮芥、順鉑、布美他尼、依他尼酸、
呋塞米呋塞米同時(shí)或先后應(yīng)用可增加耳毒性及腎毒性發(fā)生的可能性，同用時(shí)需定期進(jìn)行聽力和腎功能測定。
3. 抗組胺藥、布克利嗪、賽克利嗓、美克利嗪、吩噻嗪類、噻噸類、曲美芐胺，與本品合用可能掩蓋耳鳴、頭昏或眩暈等耳毒性癥狀。
4. 與抗神經(jīng)肌肉阻斷藥合用時(shí)可拮抗后者對骨骼肌的作用，因此在合用的當(dāng)時(shí)或合用后，需調(diào)整抗肌無力藥的劑量。
5. 甲氧氟烷或多黏菌素類注射劑與本品同時(shí)或先后應(yīng)用時(shí)，腎毒性或神經(jīng)肌肉阻滯作用可能增加，故應(yīng)避免合用；神經(jīng)肌肉阻滯作用可致骨骼肌軟弱和呼吸抑制或呼吸肌麻痹；在外科手術(shù)過程中或手術(shù)后本品與兩者合用時(shí)亦應(yīng)謹(jǐn)慎，用抗膽堿酯酶藥或鈣鹽有助于阻滯恢復(fù)。
6. 本品與阿片類鎮(zhèn)痛藥合用時(shí)，兩者的中樞呼吸抑制作用可能相加，導(dǎo)致呼吸抑制作用加重或抑制時(shí)間延長或呼吸麻痹，必須密切觀察和隨訪。
1.聽力減退、重癥肌無力、帕金森病、腎功能不全者慎用。
2.用藥期間應(yīng)注意檢查：
(1) 聽力測定每周1～2次，最好作電測聽檢查，每月1次。
(2) 定期作前庭功能及腎功能測定，尤其是腎功能減退或第8對腦神經(jīng)病變患者，每周1～2次，如尿素氮30mg/100mL以上需減量或停藥。
(3) 肝功能測定，尤其與其他肝毒性抗結(jié)核藥合用時(shí)。
(4) 血鉀濃度測定：用藥前、治療中每月測定一次。
3.對診斷的干擾：酚磺酞及磺溴酞鈉排泄試驗(yàn)的結(jié)果降低；血液尿素氮及非蛋白氮的測定值可能增高。
4.失水患者，由于血藥濃度增高，可能增加毒性反應(yīng)。
5.本品單用時(shí)細(xì)菌可迅速產(chǎn)生耐藥，故本品只能與其他抗菌藥聯(lián)合用于結(jié)核病的治療。
6.本品與卡那霉素有交叉耐藥性，但與其他抗結(jié)核藥無交叉耐藥性。
7.用藥2～3周后如病情好轉(zhuǎn)，仍需繼續(xù)用完整個(gè)療程。
8.注射本品時(shí)需作深部肌內(nèi)注射，注射過淺可加重疼痛并發(fā)生無菌性膿腫。
1.本品可通過胎盤組織。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)具致畸作用。孕婦禁用本品。2.哺乳期婦女禁用本品，如確有指征應(yīng)用時(shí)需停止授乳。
尚不明確，但不推薦在兒童患者中使用本品。
老年人腎功能呈生理性減退，需根據(jù)腎功能調(diào)整劑量。
化學(xué)性質(zhì)
固體粉末。溶于水，不溶于多數(shù)有機(jī)溶劑，在pH4-8的水溶液中穩(wěn)定，強(qiáng)酸性和強(qiáng)堿溶液中不穩(wěn)定。其硫酸鹽（[1405-37-4]）為白色至淡黃色粉末。
用途
該品系堿性環(huán)狀多肽，由卷曲霉素ⅠA、ⅠB、Ⅱ A 和Ⅱ B等四種多肽組成，臨床應(yīng)用的主要是ⅠA和 ⅠB。該品對結(jié)核桿菌的抑菌作用是鏈霉素、對氨水楊酸、乙氨丁醇的1/2，是異煙肼的1/10。臨床主要用于具有可逆病變的各型肺結(jié)核桿菌或空洞的患者。
生產(chǎn)方法
該品產(chǎn)生菌是卷曲鏈霉菌，發(fā)酵操作得到發(fā)酵液，采弱酸性丙烯酸系陽離子交換樹脂進(jìn)行提純、濃縮，再經(jīng)強(qiáng)酸性苯乙烯系陽離子交換樹脂脫鹽，弱酸性丙烯酸系陽離子交換樹脂脫色，薄膜濃縮。濃縮液經(jīng)脫色、除熱源、無菌過濾、噴霧干燥即得成品。
卷曲霉素
上下游產(chǎn)品信息
上游原料
下游產(chǎn)品