艾地苯醌性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝
艾地苯醌(Idebenone, IDBN)化學(xué)名為 6-(10-羥基癸基)-2,3-二甲氧基-5-甲基苯醌，是日本武田藥品工業(yè)株式會(huì)社1986年開發(fā)上市的一種智能促進(jìn)藥；對(duì)線拉體功能有激活作用，對(duì)腦功能代謝和腦功能障礙有改善作用，以及能提高腦內(nèi)葡萄糖的利用率，促進(jìn)ATP的生成；改善腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺的代謝，具有較強(qiáng)抗氧化和清除自由基的作用。在臨床上主要用于治療許多與氧化壓迫有關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退化疾病,如帕金森病、阿爾采默氏病、多梗死性癡呆、大腦局部貧血及腦衰等，也用于弗里德賴希共濟(jì)失調(diào)癥的治療，同時(shí)還可以用于化妝品配方中，具有清除自由基、抑制脂質(zhì)過氧化、抑制炎癥、抑制DNA損傷、光保護(hù)、減輕色素沉著等化妝品功效性。
艾地苯醌為黃色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭。極難溶于水，極易溶于氯仿、甲醇或無水乙醇，易溶于醋酸乙酯，難溶于正已烷。
艾地苯醌首先由日本武田制藥株式會(huì)社研發(fā)，2005年瑞士Santhera制藥與日本武田制藥宣布雙方共同研發(fā)艾地苯醌用于FRDA (弗里德賴希共濟(jì)失調(diào)) 的治療，并作為FRDA的首個(gè)治療藥物，標(biāo)志著該藥物已經(jīng)進(jìn)入成熟期。艾地苯醌對(duì)線粒體功能有激活作用，對(duì)腦能量代謝和腦功能障礙有改善作用，同時(shí)提高腦內(nèi)葡萄糖的利用率，促進(jìn)ATP的生成，改善腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺的代謝，具有強(qiáng)抗氧化和清除自由基的作用。經(jīng)美國維吉尼亞州抗老化協(xié)會(huì)實(shí)驗(yàn)證實(shí)其抗氧化效果優(yōu)于市面上常見之抗氧物，如維生素E、輔酶Q10以及維他命C等。有研究指出，艾地苯醌可促進(jìn)血管性癡呆患者智能康復(fù)，提高血管性癡呆患者的生活質(zhì)量，其近期療效優(yōu)于尼莫地平。?
1.3,4,5-三甲氧基甲苯經(jīng)弗一克反應(yīng)引入10一乙酰氧基癸酰基或 9一甲氧羰基基壬?；?，再水解，還原，氧化得本品。
2.2,3一二甲氧基一5-甲基一1,4一苯醌在三氯化鋁存在下和雙?；^氧化物作用引入乙酰氧基癸烷基，再以HCl-甲醇處理得本品，或引入 9一甲氧羰基壬烷基，經(jīng)氫化鋁還原和三氯化鐵氧化制得。
3.采用1法，改用三氯化磷代替氯化亞砜或五氯化磷制備酰氯，氯化反應(yīng)物不經(jīng)處理和蒸餾即可直接用于下步反應(yīng)，操作簡便，產(chǎn)物質(zhì)量也好。其合成路線如圖1所示。
圖1為艾地苯醌的合成路線
本品為腦代謝、精神癥狀改善藥，能激活腦線粒體呼吸活性，改善腦能量代謝障礙，可減輕腦卒中動(dòng)物和實(shí)驗(yàn)性腦缺血?jiǎng)游锏纳窠?jīng)癥狀、情緒障礙和被動(dòng)回避反應(yīng)障礙等腦功能障礙。
1.對(duì)腦缺血時(shí)腦功能障礙的改善作用：①本品對(duì)易發(fā)生腦卒中的自發(fā)性高血壓大鼠(SHRSP)的腦卒中后遺癥狀、情緒障礙(自發(fā)運(yùn)動(dòng)減少、易受刺激亢進(jìn))，四肢麻痹等有改善作用。②對(duì)實(shí)驗(yàn)性腦梗塞、實(shí)驗(yàn)性一過性腦缺血以及兩側(cè)前腦基底部被破壞的大鼠，能改善被動(dòng)回避反應(yīng)障礙。③本品可使結(jié)扎兩側(cè)總頸動(dòng)脈的SHRSP痙攣發(fā)作的出現(xiàn)時(shí)間和死亡時(shí)間延遲，還可延遲低氧血癥小鼠的致死時(shí)間。④對(duì)實(shí)驗(yàn)性一過性腦缺血大鼠的腦內(nèi)乙酰膽堿含量低下和5-羥色胺代謝更新的低下有改善作用，可使腦血管障礙患者腦脊髓液中的單胺代謝物增加。
2.對(duì)腦缺血時(shí)腦能量代謝障礙的改善作用：①對(duì)兩側(cè)總頸動(dòng)脈結(jié)扎的SHRSP及實(shí)驗(yàn)性一過性腦缺血大鼠的腦內(nèi)ATP減少和乳酸增加有抑制作用。②對(duì) SHRSP腦卒中發(fā)病后以及腦基底部被破壞的大鼠腦內(nèi)葡萄糖利用率低下，本品可使之恢復(fù)。
3.對(duì)腦線粒體呼吸活性的激活作用：①在體外可使受傷狗腦的線粒體樣本中琥珀酸和NADH氧化酶活性 (呼吸活性)恢復(fù)，可使大鼠腦線粒體的電子傳遞系統(tǒng)功能激活。②體內(nèi)可抑制大鼠和狗腦線粒體生成過氧化脂質(zhì)，預(yù)防過氧化脂質(zhì)生成所伴的線粒體膜障礙(膨潤)而保持其功能。
6例腦卒中后遺癥患者飯后口服本品 30mg后，達(dá)峰時(shí)間為3.31 h，血藥濃度峰為290μg/ml，半衰期為7.69h。尿中未檢出本品的原型。腦血管障礙患者飯后一次口服30mg后的24h內(nèi)，尿中排出率為32%。腦血管障礙患者每日口服150mg(分3次)連用8周，無明顯蓄積。
1.用于治療許多
與氧化壓迫有關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退化疾病, 如帕金森病 、阿爾采默氏病、多梗死性癡呆 、大腦局部貧血及腦衰等。
2.用于弗里德賴希共濟(jì)失調(diào)癥的治療。
3.治療心腦血管疾病。
有關(guān)艾地苯醌的概述、理化性質(zhì)、制備方法、臨床應(yīng)用是由Chemicalbook的丁紅編輯整理。(2015-11-19)
口服：常規(guī)成人每次30mg，1日3 次，飯后服。
長期服用，要注意檢查GOT、GPT等。對(duì)孕婦給予本品的安全性還未完全確定，因而對(duì)妊娠婦女禁用。由于本藥可向母乳中分泌，因而哺乳婦女慎用。
本品的副作用出現(xiàn)率為3.77%(45/ 1193)。
①過敏：偶見皮疹等，應(yīng)停藥。
②消化系統(tǒng)：偶見惡心、食欲不振、胃痛、腹瀉等。
③神經(jīng)系統(tǒng)：偶見多動(dòng)、痙攣發(fā)作、罕見眩暈、蹣跚、興奮等。
④血液：偶見紅細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少等。
⑤肝臟：偶見SGOT、SGPT、ALP升高等。
⑥腎臟：偶見BUN升高。
⑦其他：偶見倦怠感、總膽固醇、甘油三酯上升。
化學(xué)性質(zhì)
從石油醚得橙色針狀結(jié)晶，熔點(diǎn)46~50℃。從己烷-乙酸乙酯得結(jié)晶，熔點(diǎn)52~53℃。極易溶于氯仿、甲醇或無水乙醇，易溶于乙酸乙酯，溶于多數(shù)有機(jī)溶劑，難溶于正己烷，幾不溶于水。
用途
腦功能改善劑，能改善腦能量的代謝，改善腦功能，并有輕度的降壓作用。臨床用于腦梗死、腦出血及動(dòng)脈硬化后遺癥引起的腦功能障礙、意識(shí)低下、情緒紊亂、語言障礙、癡呆等患者。
用途
艾地苯醌屬中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮藥，用作腦循環(huán)改善藥物，智能促進(jìn)藥。
生產(chǎn)方法
方法1：3，4，5-三甲氧基甲苯、10-乙酰氧基癸酰氯和三氯化鋁在二氯乙烷中，冰浴冷卻攪拌2h，再室溫?cái)嚢?0h。傾入冰水，二氯甲烷提取，水洗，干燥。蒸除溶劑，得淺棕色油狀的6-(10-乙酰氧基-1-氧代癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚。然后加入甲醇和氫氧化鈉，室溫?cái)嚢?h。蒸除溶劑，加入水，用鹽酸調(diào)至Ph值3。過濾析出的結(jié)晶，真空干燥。粗品溶于氯仿，用硅膠柱分離，先用氯仿-甲醇(95：5)洗脫雜質(zhì)，再用氯仿-甲醇(90：10)洗脫，收集所需組分，蒸去溶劑，用乙醚-己烷(1：3)重結(jié)晶，得白色結(jié)晶的6-(10-羥基-1-氧代癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚，熔點(diǎn)66.5~68℃，收率63.1%(以3，4，5-三甲氧基甲苯計(jì))。上述產(chǎn)物和醋酸、5%Pd-C及70%高氯酸一起，于室溫常壓加氫20h以上。濾除催化劑后濃縮，加人二氯甲烷，用5%碳酸氫鈉洗滌2次，干燥。蒸除溶劑得淺色油狀的6-(10-羥基癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基苯酚，收率95%。該油狀物和新制備的弗瑞麥鹽(Frerny’s salt)、二甲基甲酰胺-水-甲醇(1：1：1)和小量的磷酸二氫鉀于50℃攪拌7h。反應(yīng)完全后加水稀釋，用二氯甲烷提取，水洗2次，干燥。蒸除溶劑，用正己烷-乙醚(3：1)重結(jié)晶，得橘紅色針狀結(jié)晶的艾地苯醌，熔點(diǎn)54~55℃．收率69.6%。
方法2：3，4，5-三甲氧基甲苯和癸二酸單乙酯的酰氯，在三氯化鋁催化下進(jìn)行酰化反應(yīng)，在2位?；?，再水解。然后還原生成10-(2-羥基-3，4-二甲氧基-6-甲基苯基)癸酸，接著氧化為醌，乙酯化再還原酯基為羥基而得艾地苯醌。和方法1的區(qū)別僅在于先氧化為醌，而后還原側(cè)鏈，操作方法和方法1均相似。
艾地苯醌
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