帕米膦酸二鈉性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝
用于腫瘤骨轉(zhuǎn)移引起的過度溶解性骨破壞及其并發(fā)癥,如骨痛、高鈣血癥、病理性骨折;Pagets病的骨病變;也可用于骨質(zhì)疏松癥。
骨轉(zhuǎn)移癌是惡性腫瘤中最常見的臨床并發(fā)癥，據(jù)統(tǒng)計，約20% ~70%的惡性腫瘤患者會發(fā)生骨轉(zhuǎn)移,骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生提示腫瘤進展已經(jīng)到達晚期，且骨轉(zhuǎn)移帶來的病理性骨折等并發(fā)癥給患者造成了極大的痛苦，其主要臨床癥狀包括轉(zhuǎn)移部位疼痛、神經(jīng)壓迫癥狀、病理性骨折、神經(jīng)根受損和脊髓壓迫癥等。因此，緩解骨轉(zhuǎn)移癌患者的骨痛以及抑制其轉(zhuǎn)移的發(fā)生和發(fā)展至關重要。雙磷酸鹽是目前國際上認可的治療骨轉(zhuǎn)移癌的藥物，研究表明，其能夠抑制骨吸收，誘導破骨細胞死亡以及多種刺激因子的釋放引起的破骨細胞活性的增強，減輕患者骨痛癥狀。骨轉(zhuǎn)移癌是其他臟器的惡性腫瘤轉(zhuǎn)移到骨骼的腫瘤，是臨床常見的腫瘤合并癥之一。
帕米膦酸二鈉是第2代雙膦酸鹽類藥物，研究表明，帕米膦酸二鈉對于腫瘤相關的高血鈣癥以及惡性腫瘤導致的骨痛均有較好的療效，在治療與破骨細胞活性異常增高有關的疾病以及晚期腫瘤骨轉(zhuǎn)移導致的骨溶解具有良好的效果。
帕米膦酸二鈉是一種骨吸收抑制劑，其作用強度為依替膦酸二鈉的100倍。可用于多種原因引起的骨質(zhì)疏松癥及變形性骨炎等，可消除疼痛，改善運動能力，減少病理性骨質(zhì)。亦可用于惡性腫瘤所致高鈣血癥。
與骨內(nèi)羥磷灰石有高度親和性，能抑制羥磷灰石的溶解和破骨細胞的活性。本品可進入羥磷灰石結(jié)晶內(nèi)，與其結(jié)合，當破骨細胞溶解晶體時，藥物就會釋放出來，形成一層保護膜，以抑制破骨細胞活性的作用；還可通過成骨細胞間接抑制骨吸收。
帕米膦酸二鈉，是一種強效的破骨細胞性骨吸收抑制劑。在體外，它與羥磷灰石晶體緊密結(jié)合并抑制這些晶體形成和溶解。在體內(nèi)，它可與骨礦物質(zhì)結(jié)合，對破骨細胞性骨吸收具有一定的抑制作用。帕米膦酸二鈉能夠抑制破骨細胞前體附著骨并抑制其轉(zhuǎn)化為成熟的、有功能的破骨細胞。無論在體內(nèi)和體外，與骨結(jié)合的雙磷酸鹽的局部和直接抗骨吸收效應是其主要作用模式。實驗研究表明，在接種或移植腫瘤細胞之前或同時給藥，帕米膦酸二鈉均可抑制腫瘤引起的骨溶解。其抑制腫瘤引起的高鈣血癥作用表現(xiàn)力如下生物化學改變：血清鈣降低，繼發(fā)性地減少鈣、磷酸鹽和羥脯氨酸在尿中排泄。
藥動學:本品口服后在胃腸道吸收差，生物利用度很低(1%～ 3%)。靜滴本品后，2～3小時即可達穩(wěn)態(tài)的血藥濃度。主要分布在骨骼、肝、脾和氣管軟骨中，與骨的結(jié)合率為50%，在骨中的半衰期為300日。本品的血漿蛋白結(jié)合率為54%，在血漿中被迅速消除，血漿半衰期0.8～2小時。本品在體內(nèi)不被代謝，給藥后72小時20%～55%以原形藥從尿中排出。
帕米膦酸鈉(aminopropanediphosphonate,pamidronete,APD)是有效抑制骨吸收的焦磷酸鹽類似物,對磷酸鈣具有很強的親和性,其抑制羥磷灰石結(jié)晶吸收比抑制形成和生長的需要量低很多,故小劑量即可產(chǎn)生療效。APD在碳鏈末端引入氨基,生物活性大大增強,其抑制骨吸收作用比依屈膦酸鈉(etidronate)強100倍,比氯屈膦酸鈉(clodronate)強10倍。APD作為骨吸收抑制劑,用于治療腫瘤高血鈣、Paget's病和惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移,療效顯著,副作用小。
目前帕米膦酸二鈉的制備路線主要為：從β-丙氨酸開始，先制得帕米膦酸，再制成二鈉鹽的五水化合物，具體過程如下：
圖1為帕米膦酸二鈉的合成路線
1.與降鈣素聯(lián)合使用，可產(chǎn)生協(xié)同作用，導致血清鈣更為迅速降低。
2. 本品不得與其他種類雙膦酸類藥物合并使用。
3.由于與二價陽離子可形成復合物，因此本品不得加入含鈣靜脈注射藥物。
用于惡性腫瘤并發(fā)的高鈣血癥和溶骨性癌轉(zhuǎn)移引起的骨痛；變形性骨炎 (Paget’s病) 及多種原因引起的的骨質(zhì)疏松癥；甲狀旁腺功能亢進癥；腫瘤骨轉(zhuǎn)移所引起的過度溶解性骨破壞及其并發(fā)癥（如骨痛病理性骨折等）的治療；還可用于多發(fā)性骨髓瘤。
有關帕米膦酸二鈉的骨吸收抑制劑、藥理作用、合成路線、用途、注意事項等是由Chemicalbook的旭艷編輯整理。（2016-04-11）
最常見的是短暫、自限性的發(fā)熱，用藥開始時少數(shù)患者可能有骨痛加重;另有全身乏力、白細胞減少。靜脈給藥后可有局部反應、血栓性靜脈炎、寒戰(zhàn)等。較少見的有眼部反應，如眼色素層炎、鞏膜炎和結(jié)膜炎;少數(shù)患者有過敏反應如皮疹等，胃腸道反應可引起惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、食欲缺乏及便秘。
1. 患者可出現(xiàn)惡心、畏食、腹痛、便秘或腹瀉。有寒戰(zhàn)、胸痛、胸悶、頭暈乏力等癥狀。有癥狀的食管反流癥、裂孔疝患者服藥后易出現(xiàn)食管黏膜刺激癥狀。
2. 靜脈注射過程中或注射后可引起短暫味覺改變或喪失。注射后1～2日可出現(xiàn)短時發(fā)熱。
3. 大劑量使用 (每日10～20mg/kg) 可引起骨礦化障礙，導致骨軟化或骨折。
4. 對本藥和雙膦酸鹽制劑有過敏史者禁用。腎功能損害者慎用。本藥可能影響骨骼生長，一般不用于兒童。
5. 用藥過程中，應注意監(jiān)測血清鈣、磷、鎂、鉀及肌酸酐等。
6. 本藥注射劑需用不含鈣的液體稀釋后緩慢靜脈滴注，以減少腎毒性，靜注時間至少應維持2小時，不可直接靜脈注射。
用途
用于高鈣血癥及骨質(zhì)疏松癥的治療
帕米膦酸二鈉
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