兩性霉素 B性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝
兩性霉素B又稱廬山霉素，是從鏈霉菌(Streptomycesnodosus)的培養(yǎng)液中分離而得的一種多烯類抗真菌抗生素，與我國(guó)1974年自江西廬山土壤中分離出放線菌所產(chǎn)生的廬山霉素是相同物質(zhì)，對(duì)新型隱球酵母、皮炎芽酵母、巴西芽酵母、莢膜組織胞漿菌、申克氏側(cè)孢霉、白假絲酵母和若干諾卡氏菌等有顯著的抑菌作用。MIC一般為0.2～0.5μg/ ml。兩性霉素B的分子組成是一含7對(duì)共軛雙鍵的大環(huán)內(nèi)酯作配基與一個(gè)海藻糖胺(mycosamine)的去氧氨基己糖作糖基，以糖苷鍵連接而成，因結(jié)構(gòu)上有一氨基和一羧基，故為兩性物質(zhì)。外觀為黃色或橙黃色粉末，無(wú)臭或幾乎無(wú)臭、無(wú)味，有引濕性，在日光下易被破壞失效。在170℃以上逐漸分解，在37℃時(shí)不穩(wěn)定;。在二甲亞砜中溶解，在二甲基甲酰胺中微溶，在甲醇中極微溶解，在水、無(wú)水乙醇、氯仿或乙醚中不溶。在中性或酸性介質(zhì)中可形成鹽，其水溶性增高但抗菌活性會(huì)下降，其去氧膽酸鹽復(fù)合物為淡黃色粉末，能在水中形成膠狀溶液，可供注射用。
本品在干燥、避光、冷藏條件下能長(zhǎng)期保持性能穩(wěn)定，但其水溶液在室溫下不宜超過(guò)24h，在4℃下也僅能保存一周。在pH6.0～7.5下抗菌作用最強(qiáng)，低pH下則減弱。其抑菌機(jī)制是能與真菌細(xì)胞膜上的麥角甾醇結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)胞膜受損，通透性提高，細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)外逸而死亡。細(xì)菌因其細(xì)胞膜上不含麥角甾醇成分，故無(wú)效。本品口服不易吸收，靜脈滴注后有效血濃度可維持24h以上。不易透過(guò)血腦屏障。
兩性霉素B幾乎對(duì)絕大部分真菌均有效，耐藥菌株少見(jiàn)，價(jià)格較低，這使其得以在臨床應(yīng)用40多年仍顯示出很高的實(shí)用價(jià)值，但因其明顯的腎毒性和輸注相關(guān)性毒性(如發(fā)熱、寒戰(zhàn)、惡心等)，兩性霉素B的推廣應(yīng)用受到了很大限制。為降低不良反應(yīng)，國(guó)外近年來(lái)開(kāi)發(fā)了三種脂質(zhì)體劑型兩性霉素B：兩性霉素B脂質(zhì)體、兩性霉素B脂質(zhì)體復(fù)合物(ABLC)和兩性霉素B膠體分散劑(ABCD)。研究資料表明：此三種劑型藥物在保證抗真菌活性的同時(shí)，顯著減少了兩性霉素B的毒性，特別是明顯減少了腎毒性的發(fā)生率，既改善了患者的耐受性，又保證了藥物的療效。
兩性霉素B在霉菌的細(xì)胞膜內(nèi)與脂醇（真菌上的胞漿膜甾醇）結(jié)合而造成細(xì)胞膜通透性的改變，導(dǎo)致真菌細(xì)胞內(nèi)的成分，鉀離子及其他成分如氨基酸、蛋白質(zhì)等泄漏到膜外，破壞真菌正常代謝及抑制生長(zhǎng)，細(xì)胞產(chǎn)生裂解而造成霉菌細(xì)胞死亡。由于細(xì)菌的細(xì)胞膜上并不含麥角甾醇，故此藥對(duì)細(xì)菌并無(wú)抑制或殺滅作用。而人和動(dòng)物的細(xì)胞膜上，則以膽固醇為主要成分，膽固醇與兩性霉素B具有一定親和力，因此對(duì)人體會(huì)具一定毒性。
經(jīng)胃腸道吸收不良且不穩(wěn)定。開(kāi)始治療時(shí)，每天靜脈滴注兩性霉素B 1～5mg，后逐步增加至每天0.65mg/kg時(shí)的血藥峰濃度為2～4mg/L。血消除半衰期約為24小時(shí)。蛋白結(jié)合率為91%～95%。本品在胸水、腹水和滑膜腔液中藥物濃度通常低于同期血藥濃度的一半，支氣管分泌物中藥物濃度亦低。本品在腎組織中濃度最高，依次為肝、脾、腎上腺、肺、甲狀腺、心、骨骼肌、胰腺等。本品在體內(nèi)經(jīng)腎臟緩慢排泄，每日約有給藥量的2%～5%以原型排出，7日內(nèi)自尿排出給藥量的40%。停藥后自尿中排泄至少持續(xù)7周，在堿性尿液中藥物排泄增多。本品不易為透析清除。
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兩性霉素B為深部真菌感染的首選藥，抗真菌譜廣。對(duì)隱球菌、球孢子菌、白色念珠菌、芽生菌等有抑制作用，高濃度時(shí)呈殺菌作用，是治療深部真菌感染的有效藥物。臨床主要適應(yīng)癥如下：
① 治療隱球菌病、北美芽生菌病、播散性念珠菌病、球孢子菌病、組織胞漿菌病。
② 治療根霉菌屬、犁頭霉菌屬、內(nèi)胞霉菌屬和蛙糞霉菌屬等所致的毛霉菌病。
③ 治療由申克孢子絲菌引起的孢子絲菌病。
④ 治療煙曲菌所致的曲菌病。
⑤ 外用制劑適用于著色真菌病、燒傷后皮膚真菌感染、呼吸道念珠菌、曲菌或隱球菌感染，真菌性角膜潰瘍。
1.靜滴過(guò)程中或靜滴后發(fā)生寒戰(zhàn)、高熱、嚴(yán)重頭痛、食欲不振、惡心、嘔吐，有時(shí)可出現(xiàn)血壓下降、眩暈等。
2.幾乎所有患者在療程中均可出現(xiàn)不同程度的腎功能損害，尿中可出現(xiàn)紅細(xì)胞、白細(xì)胞、蛋白和管型、血尿素氮和肌酐增高，肌酐清除率降低，也可引起腎小管性酸中毒。
3.低鉀血癥，由于尿中排出大量鉀離子所致。
4.血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)有正常紅細(xì)胞性貧血，偶可有白細(xì)胞或血小板減少。
5.肝毒性，較少見(jiàn)，可致肝細(xì)胞壞死，急性肝功能衰竭亦有發(fā)生。
6.心血管系統(tǒng)反應(yīng)如靜滴過(guò)快時(shí)可引起心室顫動(dòng)或心臟驟停。此外兩性霉素B所致的電解質(zhì)紊亂亦可導(dǎo)致心律失常的發(fā)生。本品靜滴時(shí)易發(fā)生血栓性靜脈炎。
7.神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)，鞘內(nèi)注射本品可引起嚴(yán)重頭痛、發(fā)熱、嘔吐、頸項(xiàng)強(qiáng)直、下肢疼痛及尿潴留等，嚴(yán)重者可發(fā)生下肢截癱等。
8.過(guò)敏性休克、皮疹等變態(tài)反應(yīng)偶有發(fā)生。
1、腎上腺皮質(zhì)激素，此類藥物在控制兩性霉素B的藥物不良反應(yīng)時(shí)可合用，但一般不推薦兩者同時(shí)應(yīng)用，因可加重兩性霉素B誘發(fā)的低鉀血癥。如需同用時(shí)則腎上腺皮質(zhì)激素宜用最小劑量和最短療程，并需監(jiān)測(cè)患者的血鉀濃度和心臟功能。
2、洋地黃苷，本品所致的低鉀血癥可增強(qiáng)潛在的洋地黃毒性。兩者同用時(shí)應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血鉀濃度和心臟功能。
3、氟胞嘧啶與兩性霉素B具協(xié)同作用，但本品可增加細(xì)胞對(duì)前者的攝取并損害其經(jīng)腎排泄，從而增強(qiáng)氟胞嘧啶的毒性反應(yīng)。4.本品與吡咯類抗真菌藥如酮康唑、氟康唑、伊曲康唑等在體外具拮抗作用。
5、氨基糖苷類、抗腫瘤藥物、卷曲霉素、多黏菌素類、萬(wàn)古霉素等腎毒性藥物與本品同用時(shí)可增強(qiáng)其腎毒性。
6、骨髓抑制劑、放射治療等可加重患者貧血，與兩性霉素B合用時(shí)宜減少其劑量。
7、本品誘發(fā)的低鉀血癥可加強(qiáng)神經(jīng)肌肉阻斷藥的作用，兩者同用時(shí)需監(jiān)測(cè)血鉀濃度。
8、應(yīng)用尿液堿化藥可增強(qiáng)本品的排泄，并防止或減少腎小管酸中毒發(fā)生的可能。
兩性霉素B脂質(zhì)體的有效成分為兩性霉素B，其膽固醇成分可增強(qiáng)藥物的穩(wěn)定性，使兩性霉素B盡可能在疏水層中保留最大的含量，降低與人體細(xì)胞膜中膽固醇的結(jié)合而增強(qiáng)對(duì)真菌細(xì)胞麥角固醇的結(jié)合，從而發(fā)揮兩性霉素B的最大殺菌能力。 其作用機(jī)制同兩性霉素B，都是通過(guò)與真菌細(xì)胞膜上的固醇(主要為麥角固醇)結(jié)合，使膜通透性增加，細(xì)胞內(nèi)重要物質(zhì)(如鉀離子、核苷酸和氨基酸等)外漏，導(dǎo)致真菌細(xì)胞死亡。
兩性霉素B脂質(zhì)體目前主要有三種劑型：
(1)兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合體(用脂質(zhì)體與兩性霉素B交織而成)。
(2)兩性霉素B脂體 (用脂質(zhì)體將兩性霉素B包裹而成)。
(3)兩性霉素B膠質(zhì)分散體 (用硫酸膽固醇與等量的兩性霉素B混合包裹而成)。
這些脂類制劑在體內(nèi)多分布于網(wǎng)狀內(nèi)皮組織(如肝、脾和肺組織)中，減少了藥物在腎組織中的分布，從而降低了兩性霉素B的腎毒性。此外，血肌酸酐值升高、低鉀血癥亦少見(jiàn)，與靜脈滴注有關(guān)的毒性反應(yīng)也明顯低于兩性霉素B。因此，兩性霉素B脂質(zhì)體既保留了兩性霉素B 的高度抗菌活性，又降低了其毒性。
本品對(duì)新型隱球菌、白念珠菌、熱帶念珠菌、酵母菌、曲霉菌、球孢子菌、組織胞漿菌、皮炎芽生菌、巴西芽生菌、孢子絲菌等有良好抗菌作用;但對(duì)細(xì)菌、立克次體和病毒等無(wú)活性。部分曲菌屬對(duì)本藥耐藥;皮膚和毛發(fā)癬菌則大多耐藥。
化學(xué)性質(zhì)
淡黃色至橙黃色針狀結(jié)晶或粉末。不溶于水、乙醇，溶于酸性DMF、DMSO，微溶于DMF、酸性或堿性含水低級(jí)醇。無(wú)臭，幾乎無(wú)味。易被光、熱和酸破壞。
用途
該品對(duì)多種真菌感染，如對(duì)新型隱球菌、白色念珠菌、莢膜組織胞漿菌、皮炎牙生菌、申克氏孢子絲菌、毛霉菌和粗球孢子菌等均有強(qiáng)大的抑制作用或殺滅作用。該品主要用于深部真菌病的首選藥。
用途
兩性霉素B是一種多烯類抗真菌藥物。本品與真菌細(xì)胞膜上的甾醇結(jié)合，損傷膜的通透性，導(dǎo)致菌細(xì)胞內(nèi)鉀離子、核苷酸、氨基酸等外漏，破壞正常代謝而起抑菌作用。
生產(chǎn)方法
用節(jié)鏈霉菌菌株為菌種，在含有碳水化合物和有機(jī)氮源的液體培養(yǎng)基中進(jìn)行通氣深層發(fā)酵，當(dāng)達(dá)到相當(dāng)效價(jià)單位后，由發(fā)酵液中提取兩性霉素。兩性霉素含有A、B兩種成分，A成分毒性小，抗真菌作用微弱，不用于臨床，B成分的作用強(qiáng)，稱兩性霉素B。
類別
有毒物品
毒性分級(jí)
劇毒
急性毒性
靜脈-大鼠LD50: 11.3 毫克/公斤; 腹腔-小鼠LD50: 27.74 毫克/公斤
可燃性危險(xiǎn)特性
可燃; 受熱產(chǎn)生有毒氮氧化物煙霧
儲(chǔ)運(yùn)特性
庫(kù)房通風(fēng)低溫干燥
滅火劑
干粉、泡沫、砂土、二氧化碳
兩性霉素 B
上下游產(chǎn)品信息
上游原料
下游產(chǎn)品