克唑替尼性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝
克唑替尼(Crizotinib,Xalkori R )，化學(xué)名稱為3-[(R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5- [1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺，性狀為白色至淺黃色粉末。其主要作用于經(jīng) SFDA 批準(zhǔn)的檢測(cè)方法確定的間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的治療。
克唑替尼是一種針對(duì)間變淋巴瘤激酶（ALK）、ROS1和另一個(gè)癌基因受體酪氨酸激酶MET的小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）。
克唑替尼膠囊可用于經(jīng) SFDA 批準(zhǔn)的檢測(cè)方法確定的間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的治療。該適應(yīng)癥的批準(zhǔn)主要依據(jù)客觀緩解率（ORR）和無進(jìn)展生存（PFS ）證據(jù)，目前尚未獲得本品生存獲益（OS）的證據(jù)。
克唑替尼是由美國輝瑞制藥研發(fā)的一種針對(duì)非小細(xì)胞肺癌的靶向治療藥物，商品名賽可瑞，賽可瑞是肺癌靶向治療領(lǐng)域內(nèi)前沿和劃時(shí)代的藥物，2011年8月在美國獲批上市，年底被寫進(jìn)國際上的肺癌治療指南，作為ALK陽性患者的一線用藥。與克唑替尼同時(shí)獲得批準(zhǔn)的還有配套的首個(gè)使用熒光原位雜交（FISH）的基因診斷方法—Vysis ALK Break Apart FISH Probe Kit，這是目前用于全球臨床試驗(yàn)中檢測(cè)NSCLC中EML4-ALK融合基因的方法。該檢測(cè)將幫助確定可從克唑替尼治療中受益的患者。
2013年2月25日，輝瑞公司宣布賽可瑞XALKORI(克唑替尼)膠囊于近日獲得中國國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）批準(zhǔn)，這是第一個(gè)用于經(jīng)SFDA批準(zhǔn)的檢測(cè)方法確定的間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者治療的藥物。
賽可瑞揭開了肺癌個(gè)體化治療的新篇章，使得醫(yī)生能夠?qū)φ_的患者提供正確的治療。在賽可瑞臨床試驗(yàn)中，試驗(yàn)方案要求患者腫瘤的生物標(biāo)記物ALK融合基因檢測(cè)結(jié)果為陽性，以提高對(duì)治療做出反應(yīng)的可能性。首次用于肺癌治療的這種檢測(cè)方法可以使研究者在預(yù)先篩選的患者人群中觀察到良好的治療效果。在兩項(xiàng)多中心單臂臨床試驗(yàn) (試驗(yàn)A與試驗(yàn)B)中，對(duì)255 名局部晚期或轉(zhuǎn)移的 ALK-陽性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的研究表明，客觀緩解率分別達(dá)到51%和61%。初步的流行病學(xué)研究表明，在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中ALK陽性率大約為3-5%，意味著每年全球大約有28,000到46,000名 ALK陽性的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。
從非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中發(fā)現(xiàn)ALK 融合基因結(jié)果的發(fā)表到美國FDA 批準(zhǔn)，賽可瑞的研發(fā)僅用了四年時(shí)間，這在腫瘤領(lǐng)域是一個(gè)重大的創(chuàng)舉。此舉再次說明了學(xué)術(shù)研究、制藥、診斷與藥政監(jiān)管部門等各方面密切合作的重要性。從中國提交新藥申請(qǐng)到今天SFDA審批通過，由于納入了國家的藥品審評(píng)中心的快速審批通道，整個(gè)過程僅耗時(shí)約11個(gè)月。
克唑替尼耐藥是ALK基因重排陽性的非小細(xì)胞肺癌患者治療中的一個(gè)主要問題。這種耐藥通常會(huì)發(fā)生于克唑替尼用藥治療的1年內(nèi)。其中1/3患者的抗藥性是由ALK酪氨酸激酶基因突變或ALK基因擴(kuò)增引起。色瑞替尼是第二代口服ALK酪氨酸激酶抑制劑的一種，它并不是作用于MET原癌基因，而是抑制胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體。在臨床前模型中，色瑞替尼抑制ALK的抗腫瘤效果是克唑替尼的20倍。研究發(fā)現(xiàn)，色瑞替尼對(duì)克唑替尼耐受的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變NSCLC同樣有反應(yīng)。色瑞替尼用于經(jīng)克唑替尼治療的NSCLC患者的中位無進(jìn)展生存期為6.9個(gè)月，而用于未經(jīng)克唑替尼治療患者的中位無進(jìn)展生存期為10.4個(gè)月。對(duì)部分患者進(jìn)行初步的分子學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，不論色瑞替尼的耐藥機(jī)制是ALK依賴性還是非ALK依賴性，它都對(duì)大部分患者具有臨床效益。這個(gè)發(fā)現(xiàn)提示：色瑞替尼可有效抑制ALK靶點(diǎn)，它有可能作用于一個(gè)未知的但與耐藥性相關(guān)激酶，由此看來克唑替尼的耐藥是能夠被克服的。
本信息由Chemicalbook的曉楠編輯整理。
Crizotinib (PF-02341066) 克唑替尼是一種有效的c-Met和ALK抑制劑，在細(xì)胞試驗(yàn)中IC50分別為11 nM 和 24 nM。它同時(shí)也是有效的ROS1抑制劑，其Ki值小于0.025 nM。Crizotinib可在多種肺癌細(xì)胞系中通過抑制STAT3通路來誘導(dǎo)自噬。
| Target | Value |
ROS1
(Cell-free assay)
|
<0.025 nM(Ki)
|
c-Met
(A549, MDA-MB-231, GTL-16, HT29, 786-O, Colo-205, A498 cells)
|
11 nM
|
ALK
(Karpas299 cells)
|
24 nM
|
PF-2341066作用于mIMCD3小鼠和MDCK犬上皮細(xì)胞，作用于c-Met磷酸化作用時(shí)具有相似效果，IC50分別為5 nM 和20 nM。PF-2341066作用于表達(dá)c-Met ATP-結(jié)合位點(diǎn)突變型V1092I 或H1094R或 P-環(huán)突變 M1250T 的NIH3T3 細(xì)胞，具有相似的活性，且活力增高，IC50分別為19 nM,2 nM 和15 nM,而作用于表達(dá)野生型受體的NIH3T3 細(xì)胞時(shí)，IC50為13 nM。 相反, 觀察到PF-2341066作用于表達(dá)c-Met活化環(huán)突變型Y1230C 和Y1235D的細(xì)胞時(shí)，與作用于野生型受體相比，效果發(fā)生顯著改變，IC50分別為127 nM 和92 nM。PF-2341066 作用于分別表達(dá)內(nèi)源性c-Met 突變體R988C和 T1010I 的NCI-H69 和HOP92 細(xì)胞，也有效抑制c-Met 磷酸化, IC50分別為13 nM 和16 nM。與作用于c-Met相比，PF-2341066作用于VEGFR2 和PDGFRβ RTKs, 選擇性高1000多倍，作用于IRK和Lck選擇性高250多倍，作用于Tie2, TrkA,和TrkB選擇性高40到60倍。PF-2341066 作用于RON和 Axl RTKs時(shí)選擇性為20到30倍。相反，PF-2341066 作用于表達(dá)ALK RTK 的核磷蛋白 (NPM)- 間變性淋巴瘤激酶(ALK) 致癌融合突變體和 KARPAS299人間變性大細(xì)胞淋巴瘤(ALCL)細(xì)胞系時(shí)具有相近的IC50值，為24 nM。PF-2341066抑制c-Met依賴的癌細(xì)胞的腫瘤表現(xiàn)型，和內(nèi)皮細(xì)胞的血管生成表現(xiàn)型。PF-2341066抑制人GTL-16胃癌細(xì)胞生長(zhǎng)，IC50為9.7 nM。PF-2341066誘導(dǎo) GTL-16細(xì)胞凋亡，IC50 為8.4 nM。PF-2341066 抑制HGF刺激的人NCI-H441肺癌細(xì)胞遷移和入侵，IC50分別為11 nM 和6.1 nM。PF-2341066抑制 MDCK細(xì)胞散射，IC50為16 nM。PF-2341066 抑制HGF-刺激的c-Met磷酸化,細(xì)胞存活，和Matrigel入侵，IC50分別為11 nM, 14 nM和35 nM。此外, PF-2341066抑制纖維蛋白膠中的血清刺激的 HMVEC分支小管形成 (形成血管)。 PF-2341066 作用于Karpas299 或SU-DHL-1 ALCL細(xì)胞，也有效抑制 NPM-ALK磷酸化，IC50 為24 nM。PF-2341066 有效抑制細(xì)胞增殖，伴隨著使細(xì)胞周期停在G(1)-S期，且誘導(dǎo) ALK陽性的 ALCL 細(xì)胞凋亡，IC50為30 nM, 但是作用于ALK陰性的淋巴瘤細(xì)胞則無效果。 此外, PF-2341066 抑制骨肉瘤的一些活動(dòng)行為，及其腫瘤生長(zhǎng) (例如,增殖和存活)和轉(zhuǎn)移 (例如，入侵和形成克隆)。
PF-2341066每天按50 mg/kg和75 mg/kg劑量處理GTL-16 模型, 引起大腫瘤 (體積大于600 mmPF-2341066 每天按100 mg/kg劑量口服處理攜帶Karpas299 ALCL 移植瘤的SCID Beige 小鼠，具有抗癌高效性，這種作用存在劑量依賴性，處理15天，所有腫瘤完全衰退。此外, PF-2341066抑制關(guān)鍵NPM-ALK信號(hào)調(diào)節(jié)器, 包括磷脂酶C-γ, 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)器，及轉(zhuǎn)錄因子3, 細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶, 和Akt的激活劑，這些與 NPM-ALK 磷酸化和功能受抑制相關(guān)。 PF-2341066 抑制骨肉瘤的一些活動(dòng)行為，及其腫瘤生長(zhǎng)(例如, 增殖和存活)和轉(zhuǎn)移 (例如，入侵和形成克隆)。PF-2341066口服飼喂裸鼠，抑制生長(zhǎng)和相關(guān)的骨肉瘤裸鼠移植瘤的骨基質(zhì)的形成。 PF-2341066 按50 mg/kg 劑量處理 c-MET-擴(kuò)增的GTL-16移植瘤，引起腫瘤衰退，這與
克唑替尼
上下游產(chǎn)品信息
上游原料
下游產(chǎn)品