牛胰島素性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝
1955年，英國(guó)化學(xué)家桑格完成了胰島素一級(jí)結(jié)構(gòu)的測(cè)序工作，并榮獲1958年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。這也為人工合成胰島素提供了基礎(chǔ)，雖然胰島素的結(jié)構(gòu)弄清楚了，但是受到技術(shù)限制，想要人工合成是非常困難的。中國(guó)科學(xué)家不懼困難，勇攀科學(xué)巔峰，最終于1965年9月17日，實(shí)現(xiàn)了人工合成牛胰島素并觀察到結(jié)晶，注射給小鼠后，小鼠出現(xiàn)低血糖暈厥現(xiàn)象，說(shuō)明合成的牛胰島素完美達(dá)到所有實(shí)驗(yàn)?zāi)康摹?
牛胰島素是從牛胰腺提取而采的，在結(jié)構(gòu)上有三處與人的胰島素不同，即在胰島素A鏈上第8位、第10位氨基酸和B鏈第30位氨基酸不同。
胰島素是短效胰島素制劑。胰島素是人體內(nèi)主要的代謝性激素，對(duì)各種組織中的代謝有廣泛影響，在肝臟、肌肉、脂肪組織的中間代謝中起重要作用，能促進(jìn)合成代謝和抑制分解代謝，降低血糖。臨床用于1型糖尿病、酮癥酸中毒、2型糖尿病經(jīng)口服降糖藥治療無(wú)效、非酮癥高滲性昏迷、糖尿病伴妊娠、胰腺切除者以及糖尿病患者處于應(yīng)激狀態(tài)。也有用胰島素低血糖試驗(yàn)探測(cè)下丘腦-垂體功能。
胰島素早在1921年首先由Banting、Best等發(fā)現(xiàn)后，次年即從胰腺中抽提出胰島素。1955年Sanger等測(cè)知了胰島素的氨基酸順序，它是第一個(gè)被人們揭示化學(xué)結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)。1965年我國(guó)科學(xué)工作者順利地完成了牛胰島素的全合成，這是人類第一次人工合成蛋白質(zhì)。目前已從胰島中分離到胰島素原的mRNA，并合成它互補(bǔ)的DNA。把這DNA整合到細(xì)菌中使具有合成胰島素的基因，所以胰島素亦是第一個(gè)通過(guò)遺傳工程制備成功的高分子激素。
胰島素是由二條多肽鏈組成。A鏈含有21個(gè)氨基酸，B鏈含有30個(gè)氨基酸，二鏈通過(guò)二硫鏈相互連接。在A鏈內(nèi)第6～11氨基酸殘基間還有一個(gè)鏈內(nèi)的二硫鍵，如果把這些二硫鍵還原斷開(kāi)，胰島素即失去生物活性。
經(jīng)X線衍射方法研究，得知胰島素分子的A鏈暴露在分子外表，B鏈處在分子內(nèi)部。在溶液中胰島素易形成二聚體，在Zn++存在下，二聚體還可以再綜合成六聚體。
不同來(lái)源的胰島素分子結(jié)構(gòu)大致相同，均含由二個(gè)二硫鍵相連接的二條多肽鏈。在這共含有51個(gè)氨基酸的胰島素分子中，于不同種屬間約有50%以上的氨基酸殘基是可以改變的。如A8，9，10氨基酸殘基及B30氨基酸殘基是不同動(dòng)物間常見(jiàn)有差異的氨基酸，人的胰島素與豬、兔的比較僅差異一個(gè)氨基酸。這種差異可能對(duì)于維持胰島素的活性是不重要的，但使該分子具有不同的抗原性。不變部分的氨基酸殘基如A1，2及B23～26等可能與激素的活性密切有關(guān)。胰島素的pI=5.3，分子量約6000(堿性溶液)，在酸性溶液中因形成二聚體，分子量為12000左右。
圖1為胰島素的結(jié)構(gòu)
胰島素能促進(jìn)合成代謝，抑制分解代謝，降低血糖。可增加葡萄糖的利用，增加葡萄糖由細(xì)胞外液通過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入肌肉和脂肪細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)。通過(guò)增加葡萄糖激酶和己糖激酶的活性而促進(jìn)葡萄糖磷酸化，促進(jìn)葡萄糖的無(wú)氧酵解和有氧氧化。通過(guò)促進(jìn)糖原合成和貯存，抑制糖原異生、脂肪分解，抑制甘油、乳酸及氨基酸轉(zhuǎn)化為葡萄糖，使血糖降低。尚能促進(jìn)脂肪合成，并能抑制脂肪酸和氨基酸轉(zhuǎn)變?yōu)橥w。促進(jìn)mRNA合成，增加蛋白質(zhì)和肽的合成，抑制蛋白質(zhì)分解。與葡萄糖同用時(shí)，可促使K+從細(xì)胞外液進(jìn)入組織細(xì)胞內(nèi)。其作用機(jī)制為本品與胰島素受體結(jié)合后改變了酶的活性，從而改變細(xì)胞膜的通透性，可促進(jìn)葡萄糖、氨基酸、K+等進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)而發(fā)揮降血糖作用。
口服易被胃腸道消化酶破壞。皮下注射后吸收迅速，0.5～1h開(kāi)始生效，達(dá)峰時(shí)間(Tmax)為2～4h，維持時(shí)間5～7h，半衰期(t1/2)為2h。靜注后 10～30min 起效，Tmax為15～30min，持續(xù)時(shí)間0.5～1h;t1/2為5～10min。但皮下注射后吸收并不規(guī)則，不同注射部位的吸收可有差別，腹壁吸收最快，上臂外側(cè)比股前外側(cè)吸收快;不同患者、同一患者在不同時(shí)間的吸收差異大。主要在腎與肝中代謝，少量隨尿排出。
有關(guān)胰島素的藥理作用、藥動(dòng)學(xué)、適應(yīng)癥、注意事項(xiàng)等是由Chemicalbook的利杰編輯整理。（2016-01-22）
1型糖尿??；2型糖尿病有嚴(yán)重感染、外傷、大手術(shù)等嚴(yán)重應(yīng)激情況，以及合并心、腦血管并發(fā)癥、腎臟或視網(wǎng)膜病變等；糖尿病酮癥酸中毒，高血糖非酮癥性高滲性昏迷;長(zhǎng)病程2型糖尿病血漿胰島素水平確實(shí)較低，經(jīng)合理飲食、體力活動(dòng)和口服降糖藥治療控制不滿意者，2型糖尿病具有口服降糖藥禁忌時(shí)(如妊娠、哺乳期婦女等)；成年或老年糖尿病患者發(fā)病急、體重顯著減輕伴明顯消瘦者;妊娠糖尿病;繼發(fā)于嚴(yán)重胰腺疾病的糖尿病。對(duì)嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良、消瘦、頑固性妊娠嘔吐、肝硬變初期可同時(shí)靜滴葡萄糖和小劑量胰島素，以促進(jìn)組織利用葡萄糖。
1.變態(tài)反應(yīng)，有注射部位紅腫、瘙癢、蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫。
2.低血糖反應(yīng)，出汗、心悸、乏力，重者出現(xiàn)意識(shí)障礙、共濟(jì)失調(diào)、心動(dòng)過(guò)速甚至昏迷。
3.胰島素抵抗(日劑量需>200單位以上者)。
4.注射部位脂肪萎縮、脂肪增生。
5.眼屈光失調(diào)。
1.對(duì)胰島素過(guò)敏的患者禁用。
2.低血糖反應(yīng)，嚴(yán)重者低血糖昏迷，有嚴(yán)重肝、腎病變等患者應(yīng)密切觀察血糖。
3.患者伴有下列情況，胰島素需要量減少：肝功能或腎功能受損，甲狀腺功能減退，惡心嘔吐。腎功能不正常，腎小球?yàn)V過(guò)率10～50ml/min，胰島素的劑量減少到95%～75%;腎小球?yàn)V過(guò)率減少到10ml/min以下，胰島素劑量減少到50%。
4.患者伴有下列情況，胰島素需要量應(yīng)增加：高熱、甲狀腺功能亢進(jìn)、肢端肥大癥、糖尿病酮癥酸中毒、嚴(yán)重感染或外傷、重大手術(shù)等。
5.用藥期間應(yīng)定期檢查血糖、尿常規(guī)、肝、腎功能、視力、眼底視網(wǎng)膜血管、血壓及心電圖等，以了解病情及糖尿病并發(fā)癥情況。
6.糖尿病孕婦在妊娠期間對(duì)胰島素需要量增加，分娩后需要量減少;如妊娠中發(fā)現(xiàn)的糖尿病為妊娠糖尿病，分娩后應(yīng)終止胰島素治療；隨訪其血糖，再根據(jù)有無(wú)糖尿病決定治療。
7.小兒易產(chǎn)生低血糖，血糖波動(dòng)幅度較大，調(diào)整劑量應(yīng)0.5～1單位，逐步增加或減少;青春期少年適當(dāng)增加劑量，青春期后再逐漸減少。
8.老年患者易發(fā)生低血糖，須特別注意飲食、體力活動(dòng)適量。
9.對(duì)糖尿病患者，如用量過(guò)大或未按規(guī)定進(jìn)食，均可引起血糖過(guò)低甚至產(chǎn)生低血糖性昏迷，有先兆癥狀時(shí)應(yīng)口服葡萄糖、進(jìn)食糕餅或糖水，如患者失去知覺(jué)，應(yīng)肌內(nèi)、皮下或靜注高血糖素，神志清醒后，口服糖類物質(zhì)。對(duì)高血糖素?zé)o反應(yīng)者，須靜注葡萄糖溶液。
1.糖皮質(zhì)激素類、促腎上腺皮質(zhì)激素、高血糖素、雌激素、口服避孕藥、腎上腺素、苯妥英鈉、噻嗪類利尿藥、甲狀腺激素等可不同程度地升高血糖濃度，同用時(shí)應(yīng)調(diào)整這些藥物或胰島素的劑量。
2.口服降糖藥與胰島素有協(xié)同降血糖作用。
3.抗凝血藥、水楊酸鹽、磺胺類藥及抗腫瘤藥甲氨蝶呤等可與胰島素競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合血漿蛋白，從而使血液中游離胰島素水平增高。非類固醇抗炎鎮(zhèn)痛藥可增強(qiáng)胰島素的降血糖作用。
4.β受體阻滯藥(如普萘洛爾)可阻止腎上腺素升高血糖的反應(yīng)，干擾血糖調(diào)節(jié)功能，與胰島素同用可增加低血糖的危險(xiǎn)，而且可掩蓋低血糖的癥狀，延長(zhǎng)低血糖時(shí)間。合用時(shí)應(yīng)注意調(diào)整胰島素劑量。
5.中等量至大量的乙醇可增強(qiáng)胰島素引起低血糖的作用，引起嚴(yán)重、持續(xù)的低血糖，在空腹或肝糖原貯備較少的情況下更易發(fā)生。
6.氯喹、奎尼丁、奎寧等可延緩胰島素的降解，胰島素血濃度升高從而加強(qiáng)其降血糖作用。
7.升血糖藥物，某些鈣通道阻滯藥、可樂(lè)定、達(dá)那唑、二氮嗪、生長(zhǎng)激素、肝素、H2受體阻滯藥、嗎啡、磺吡酮等可改變糖代謝，使血糖升高，胰島素同上述藥物合用時(shí)應(yīng)適當(dāng)加量。
8.血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥、溴隱亭、氯貝特、酮康唑、鋰鹽、甲苯咪唑、吡多辛、茶堿等可通過(guò)不同方式直接或間接致血糖降低，胰島素與上述藥物合用時(shí)應(yīng)適當(dāng)減量。
9.奧曲肽可抑制生長(zhǎng)激素、高血糖素及胰島素的分泌，并使胃排空延遲及胃腸道蠕動(dòng)減緩，引起食物吸收延遲，從而降低飯后高血糖，在開(kāi)始用奧曲肽時(shí)，胰島素應(yīng)適當(dāng)減量，以后再根據(jù)血糖調(diào)整。
10.吸煙可通過(guò)釋放兒茶酚胺而拮抗胰島素的降血糖作用，吸煙還能減少皮膚對(duì)胰島素的吸收，所以正在使用胰島素治療的吸煙患者突然戒煙時(shí)，應(yīng)觀察血糖變化，考慮是否需適當(dāng)減少胰島素用量。
用途
出現(xiàn)嚴(yán)重的急性并發(fā)癥或應(yīng)激狀態(tài)時(shí)需臨時(shí)使用胰島素度過(guò)危險(xiǎn)期，如糖尿病酮癥酸中毒、高滲性高血糖狀態(tài)、乳酸酸中毒、感染等；出現(xiàn)嚴(yán)重慢性并發(fā)癥，如糖尿病足、重癥糖尿病腎病等；合并一些嚴(yán)重的疾病，如冠心病、腦血管病、血液病、肝病等；妊娠糖尿病及糖尿病合并妊娠的婦女，妊娠期、分娩前后、哺乳期，如血糖不能單用飲食控制達(dá)到要求目標(biāo)值時(shí)，需用胰島素治療，禁用口服降糖藥。繼發(fā)性糖尿病和特異性糖尿病人。
生產(chǎn)方法
從大腸桿菌產(chǎn)生胰島素有兩個(gè)途徑，一是分別在大腸桿菌中合成Ａ鏈和Ｂ鏈，再在體外用化學(xué)方法連接兩條肽鏈組成胰島素；另一種方法是生產(chǎn)胰島素原(Proinsulin)，即胰島素前體，再用酶加工成胰島素。用大腸桿菌生產(chǎn)的人胰島素，每Ｌ發(fā)酵液可收獲胰島素40mg。
牛胰島素
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