59995-64-1
中文名稱
硫霉素
英文名稱
Thienamycin
CAS
59995-64-1
分子式
C11H16N2O4S
分子量
272.323
MOL 文件
59995-64-1.mol
更新日期
2024/12/27 13:25:35
59995-64-1 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
亞胺培南雜質(zhì)A亞胺培南雜質(zhì)1
亞胺培南雜質(zhì)A-B
亞胺培南EP雜質(zhì)A
亞胺培南雜質(zhì)A(EP)
[5R-[5Α,6Α(R^<*>^)]]-3-[(2-氨基乙基)硫]-6-(1-羥基乙基)-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]-2-庚烯-2-羧酸
英文別名
Thienamycin (>80%)IMipeneM IMpurity A
Thienamycin USP/EP/BP
Imipenem EP Impurity A
(3As,7As)-Octahydro-2-benzofuran
Imipenem Impurity 1(Imipenem EP Impurity A)
(5R)-3-(2-Aminoethylthio)-6β-[(R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hepta-2-ene-2-carboxylic acid
(5R)-3-[(2-Aminoethyl)thio]-6β-[(R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid
(5R,6S)-3-(2-aminoethylthio)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid
(5R,6R)-3-(2-aminoethylthio)-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-7-keto-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid
所屬類別
藥物: 抗生素: β-內(nèi)酰胺類抗生素物理化學(xué)性質(zhì)
外觀性狀白色固體，有引濕性。易溶于水，微溶于甲醇。[α]D27+82.7°(C=1.0，水)。UV最大吸收(水，Ph=4.8)：296.5nm(ε7900)；(Ph=2)：309nm；(Ph=12)：300.5nm。
比旋光度D27 +82.7° (c = 1.0 in water)
沸點(diǎn)514.0±50.0 °C(Predicted)
密度1.50±0.1 g/cm3(Predicted)
儲(chǔ)存條件Hygroscopic, -86°C Freezer, Under inert atmosphere
溶解度氯仿（微溶）、甲醇（微溶）、水（微溶）
酸度系數(shù)(pKa)4.20±0.40(Predicted)
形態(tài)固體
顏色灰白色至深黃色
穩(wěn)定性吸濕性，溫度敏感，不穩(wěn)定
InChIInChI=1S/C11H16N2O4S/c1-5(14)8-6-4-7(18-3-2-12)9(11(16)17)13(6)10(8)15/h5-6,8,14H,2-4,12H2,1H3,(H,16,17)/t5-,6-,8-/m1/s1
InChIKeyWKDDRNSBRWANNC-ATRFCDNQSA-N
SMILESN12[C@@]([H])([C@@H]([C@H](O)C)C1=O)CC(SCCN)=C2C(O)=O
應(yīng)用領(lǐng)域
用途1
第一個(gè)天然碳青霉烯類抗生素，具廣譜、高效、對(duì)細(xì)菌β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定等特點(diǎn)。但化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，難以直接應(yīng)用于臨床。制備方法
方法1
方法1：發(fā)酵法。一、種子培養(yǎng)
(1)往250ml裝有折流板的錐形瓶中，移入50ml無(wú)菌溶媒A，在無(wú)菌條件下，將一試管凍干的Streptomyces cattleya菌種懸浮于該溶液。溶媒A的組成如下：自溶酵母10.0g，葡萄糖10.0g，磷酸鹽緩沖液2.0ml，MgSO4?7H2O0.05g，蒸餾水1000ml，并用氫氧化鈉調(diào)pH值至6.5。
(2)該培養(yǎng)瓶在28℃振蕩(220r/min)48h。在無(wú)菌條件下，移出40ml該種子培養(yǎng)液，并和40ml無(wú)菌的20%(V/V)乙二醇混合。將2ml該混合液用吸移管移至無(wú)菌的管瓶中，冷凍并保存在液氮中。
(3)往250ml裝有折流板的錐形瓶中，移入50ml溶媒A，再植入上面冷凍管瓶中的內(nèi)容物。該種子瓶于28℃下振蕩(160r/min)培育24h。
(4)往2L裝有折流板的錐形瓶中，移入500ml溶媒A，植入10ml上面種子瓶的培養(yǎng)液。在28℃下振蕩(160r/min)培育24h。
(5)往756L不銹鋼發(fā)酵器中，移入67L溶媒A，植入1000ml(4)中得到的種子液。在28℃下攪拌(130r/in)和充氣(0.283rn3/min)24h。如需要．可加入不超過(guò)0.1%的聚乙二醇2000作為消泡劑。
二、發(fā)酵
往5670L不銹鋼發(fā)酵器中，移入4082L溶媒E，植入453L(5)中得到的液體。在24℃下攪拌(70r/min)和充空氣(54.3cfm)144h。如需要，可加入不超過(guò)0.1%的聚乙二醇2000作為消泡劑。溶媒E的組成如下：西瑞糖(cerelose)25.0g，玉米浸液(濕)15.0g，酒糟10.0g，藥用棉子液5.0g，CoCl2?6H2O0.01g，CaCO3 3.0g(pH值調(diào)節(jié)后)，聚乙二醇2000 0.25％，自來(lái)水1000ml；用氫氧化鈉調(diào)pH值為7.3。
三、分離和提取
(1)用4%(W/V)的助濾劑來(lái)過(guò)濾得到的4082L發(fā)酵液。往濾液中加入12g乙二胺四乙酸的鈉鹽，冷至6℃。保持在613，將pH值調(diào)至4.5±0.2。在48L/min的速率，用480L 20～50μm的Dowex 50×4 Na+來(lái)吸附該冷濾液。用480L去離子水來(lái)洗該吸附劑，然后用2%吡啶水溶液，以24L/min的速度來(lái)洗脫。收集3份洗脫液，各為300L、520L和240L，各含4%、16%和6%的活性物質(zhì)。把第二份洗脫液濃縮至48L，并調(diào)至pH=7。
(2)該48L的濃縮液調(diào)至pH=7.3，用76L 50--100μm的Dowex 1×2來(lái)吸附，流出速度為7.6L/min。用去離子水在同樣的速度下進(jìn)行洗脫，收集4份洗脫液，各為48L、48L、70L和48L，并調(diào)pH值為7。鑒定得出70L洗脫液中含有68%的用于吸附的活性物質(zhì)。把該洗脫液濃縮至18L，調(diào)pH值為7.0，凍干后得99g產(chǎn)品，310U/mg。
(3)10g該凍干固體溶于0.1mol/L 2，6-二甲基吡啶乙酸鹽的緩沖液(PH=6.3)中。再用乙酸調(diào)至pH=6.3，用7.6 X 142cm的Dowex 50 X 8(200～400μm)的柱子進(jìn)行層析，洗脫液為0.1mol/L的緩沖液，洗脫速度為25ml/min。收集第一份3L、200份20ml的流出液。合并第80份至第136份的流出液，用590ml去離子水稀釋，得1760ml液體。該流體含62%用于層析的活性物質(zhì)。
(4)上述得到的1760ml液體進(jìn)行凍干。凍干得到的固體溶于約27ml0.1mol/L2，6-二甲基吡啶乙酸鹽(pH=7.0)。用Bio-Gel P-2(200～400μm)5×112cm的柱子來(lái)層析，洗脫液為相同的緩沖液，速度為10ml/min。收集105份各20ml的流出液。經(jīng)鑒定，合并第75份至第80份的流出液。經(jīng)凍干得90mg硫霉素，10000U/mg。
方法2：合成法可以青霉素等為原料，可參見(jiàn)KaradyS，amato J S，Reamer R A and Weinstock L M．Stereospecific conversion of Penicillin to Thienamycin．J A C S，1981，103(22)：6765～6767；Salzmann T，Ratcliffe R W，ChristensenB Gand Bouffard FA．A stereocontrolled synthesisof(+)-Thienamycin．J A C S，1980，102(19)：6161--6163；Kametani T，Huang S P，Nakayama A and Hon．Da T．Further studies on the synthesis of Thienamycin：a facile and stereoseleetive synthesisof a bicyclicβ-keto ester by 1，3一dipolar cycloaddition．J Org Chin， 1982，47(12)：2328--2331。