441798-33-0
中文名稱
馬西替坦
英文名稱
macitentan
CAS
441798-33-0
分子式
C19H22Br2N6O4S
分子量
590.295
MOL 文件
441798-33-0.mol
更新日期
2024/10/26 08:24:54
441798-33-0 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
馬西馬西替坦
馬昔替坦
麥西騰坦
馬西替坦 API
艾德拉尼中間體1
N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧]乙氧基]-4-嘧啶基]-N'-丙基磺酰胺
N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧]乙氧基]-4-嘧啶基]-N'-丙基磺酰胺N-[5-(4-BROMOPHENYL)-6-[2-[(5-BROMO-2-PYRIMIDINYL)OXY]ETHOXY]-4-PYRIMIDINYL]-N'-PROPYLSULFAMIDE
英文別名
5-(4-BROMOPHENYL)-6-[2-(5-BROMOPYRIMIDIN-2-YL)OXYETHOXY]-N-(PROPYLSULFAMOYL)PYRIMIDIN-4-AMINECS-643
Maximitan
ACT-064992
ACT 064992
macitentan
Actelion-1
Macitentan CRS
Macitentan, >=99%
Marcy for Tanzania
所屬類別
醫(yī)藥中間體：原料藥中間體物理化學(xué)性質(zhì)
沸點(diǎn)692.4±65.0 °C(Predicted)
密度1.675
儲(chǔ)存條件-20°C儲(chǔ)存
溶解度≥24.4 mg/mL in DMSO; insoluble in H2O; insoluble in EtOH
酸度系數(shù)(pKa)4.99±0.50(Predicted)
形態(tài)固體
顏色White to off-white
InChIInChI=1S/C19H20Br2N6O4S/c1-2-7-26-32(28,29)27-17-16(13-3-5-14(20)6-4-13)18(25-12-24-17)30-8-9-31-19-22-10-15(21)11-23-19/h3-6,10-12,26H,2,7-9H2,1H3,(H,24,25,27)
InChIKeyJGCMEBMXRHSZKX-UHFFFAOYSA-N
SMILESS(NC1C(C2=CC=C(Br)C=C2)=C(OCCOC2=NC=C(Br)C=N2)N=CN=1)(NCCC)(=O)=O
常見問(wèn)題列表
概述
馬西替坦 (Macitentan) 為非手性的磺胺嘧啶類衍生物，體外研究表明，它是一種具有口服活性的內(nèi)皮素 ETA和 ETB受體拮抗藥，能阻斷內(nèi)皮素誘導(dǎo)的氣管和大動(dòng)脈中的血管收縮。由瑞士Actelion Pharmaceuticals 公司研發(fā)并于 2013 年10月18日被 FDA 批準(zhǔn)首先在美國(guó)上市，主要用于治療肺動(dòng)脈高壓(PAH)，其商品名為 Opsumit。馬西替坦與其他治療 PAH 的藥物相比，主要通過(guò)減緩疾病進(jìn)展發(fā)揮作用，可明顯降低PAH患者的發(fā)病率和死亡率。合成路線
馬西替坦合成方法主要有兩種 ：① N-丙胺基磺酰胺 (2) 在叔丁醇鉀存在下制得 N-丙胺磺酰胺鉀 (3)，在DMSO 中與 5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶(4)發(fā)生胺化反應(yīng)制得 N-[5-(4-溴苯基 )-6-氯-4-嘧啶基]-N'-丙胺基磺酰胺(5)，5 在鈉氫作用下與乙二醇發(fā)生醇解反應(yīng)制得 N-[5-(4-溴苯基)-6-(2-羥乙氧基)-4-嘧啶基]-N'-丙胺基磺酰胺(6)。6 在鈉氫作用下與 5-溴-2-氯嘧啶 (7) 發(fā)生縮合反應(yīng)生成 1。此法合成路線簡(jiǎn)潔，但工藝中多處采用危險(xiǎn)試劑鈉氫，放大生產(chǎn)中具有安全隱患，對(duì)反應(yīng)條件要求也比較苛刻。②胺解得到的中間體5 與羥乙基叔丁醚 (8)發(fā)生醇解制得 N-[5-(4- 溴苯基 )-6-(2-叔丁基氧基乙氧基 )-4-嘧啶基]-N'-丙胺基磺酰胺 (9)，9 在四氯化鈦條件下經(jīng)過(guò)醚解脫除叔丁基得 6，6 與 7 縮合制得 1。此法采用保護(hù)基的策略，利用保護(hù)的二醇參與反應(yīng)提高反應(yīng)選擇性。但該路線需要保護(hù)和脫保護(hù)的步驟，且脫保護(hù)采用刺激性較大的四氯化鈦，工藝路線長(zhǎng)、經(jīng)濟(jì)性較差。
圖2為馬西替坦合成路線
藥理作用
馬西替坦是一種新型的口服 ETRA和 ETRB 雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑。馬西替坦在體內(nèi)主要經(jīng)過(guò)CYP3A4 代謝成活性代謝產(chǎn)物 ACT-132577，兩者均有抑制 ET-1與ETA和ETB結(jié)合的生物活性。一項(xiàng)體外受體選擇和功能阻斷性試驗(yàn)顯示，馬西替坦阻斷 ETA和 ETB的 IC50分別是(0.5±0.2) nmol.L-1( n=17)和( 391±182) nmol.L-1(n=17)，ACT-132577對(duì)ETA和 ETB的IC50分別是(3.4±0.4)nmol.L-1(n=4)和(987±185) nmol.L-1(n=9)。馬西替坦和 ACT-132577 能夠阻止 ET-1與 ETA和ETB受體結(jié)合，進(jìn)一步阻止 ET-1誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)鈣增加和血管收縮。在 DOCA(醋酸去氧皮質(zhì)酮) 鹽高血壓大鼠中，單次給10 mg馬西替坦能降低動(dòng)脈血壓(26±4) mmHg，單次給100 mg 波生坦能降低動(dòng)脈血壓(20±5) mmHg，兩者對(duì)心率均無(wú)影響，馬西替坦在低于波生坦10倍的濃度時(shí)就能引起同等甚至更優(yōu)的降壓效果，且馬西替坦的持續(xù)作用時(shí)間是波生坦的2倍，顯示出馬西替坦優(yōu)于波生坦的藥理活性。
藥代動(dòng)力學(xué)
馬西替坦口服吸收后，經(jīng)過(guò) CYP3A4代謝，代謝產(chǎn)物主要有 ACT-132577 和 ACT373898，最后經(jīng)糞便和尿液排出，其中尿液排泄途徑更為重要。健康男性志愿者單次服用 10 mg 馬西替坦后，血藥濃度達(dá)峰時(shí)間( Tmax) 平均為 8～10 h，半衰期( t1 /2) 為 13 h?；钚源x產(chǎn)物 ACT-132577的Tmax平均為 48 h，t1/2為44 h。馬西替坦和ACT-132577 的血藥濃度在不同程度肝功能障礙者中普遍低于健康受試者，但試驗(yàn)中并未發(fā)現(xiàn)臨床相關(guān)性差異，不同程度肝損傷患者應(yīng)用馬西替坦時(shí)不必調(diào)整藥物用量。藥物成分
馬西替坦片包含水乳糖、微晶纖維素(MCC)、羧甲淀粉鈉(CMS-Na)、聚維酮(PVP)K30、硬脂酸鎂和Tween-80等輔料。意義
PAH 因其病因復(fù)雜多變，其治療一直是醫(yī)學(xué)界的難題，隨著對(duì) ET-1 的研究發(fā)現(xiàn)，ETR拮抗劑已經(jīng)成為治療 PAH 的新型藥物，馬西替坦作為一種新型的非選擇性 ETR拮抗劑，可有效改善 PAH 患者病情和生活質(zhì)量，延緩疾病進(jìn)展，不良反應(yīng)較少，有望在 PAH 的治療中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。參考文獻(xiàn)
[1]孫銀銀,董堃華,王鐵闖,倪峰,李建其. 馬西替坦片劑的研制及質(zhì)量評(píng)價(jià)[J]. 中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志,2017,48(03):400-405.[2]倪峰,吳茂江,黃雷,王軍輝,潘登,李建其. 馬西替坦的合成[J]. 中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志,2016,47(08):985-987.
[3]潘曉菲,譚初兵,時(shí)麗麗,李曉博,湯立達(dá). 新型肺動(dòng)脈高壓治療藥物馬西替坦[J]. 中國(guó)新藥雜志,2014,23(01):3-5+10.