30220-46-3
中文名稱
巨大戟醇
英文名稱
Ingenol
CAS
30220-46-3
分子式
C20H28O5
分子量
348.433
MOL 文件
30220-46-3.mol
更新日期
2024/12/17 08:54:05
30220-46-3 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
巨大戟醇巨大戟萜醇
巨大戟二萜醇
巨大戟醇對照品
巨大戟醇, BR
巨大戟醇(標(biāo)準(zhǔn)品)
PKC激活劑(INGENOL)
(1AR,2S,5R,5AR,6S,8AS,9R,10AR)-1A,2,5,5A,6,9,10,10A-八氫代-5,5A,6-三羥基-4-(羥甲基)-1,1,7,9-四甲基-1H-2,8A-甲醇環(huán)戊二烯并[A]環(huán)丙烷[E]環(huán)癸烯-11-酮
英文別名
IngenoINGENOL
Inglenook
Ingenol, BR
(-)-Ingenol
Ingenol >99%
Ingenol base
Ingenol USP/EP/BP
INGENOL,HIGHPURITY
Ingenol 30220-46-3
所屬類別
生物化工：植物提取物物理化學(xué)性質(zhì)
熔點153 °C
沸點523.8±50.0 °C(Predicted)
密度1.33±0.1 g/cm3(Predicted)
儲存條件−20°C
溶解度DMSO: soluble
酸度系數(shù)(pKa)12.06±0.70(Predicted)
形態(tài)film
顏色colorless
常見問題列表
概述
巨大戟醇是來源于大戟科大戟屬植物大戟全草,甘遂或者千金子的一種活性成分[1]。巨大戟醇（ingenol）是1968年從 Euphorbia ingens中分離得到的一種活性二萜類化合物，2012年巨大戟醇甲基丁烯酸酯（商品名Picato）被FDA批準(zhǔn)用于治療日光性角化?。ㄈ蛴?.5億患者），成為目前首個也是唯一針對該適應(yīng)癥的藥物，另外針對基底細胞癌的II期臨床試驗也已經(jīng)完成。提取來源
大戟科大戟屬植物大戟(EuphorbiaIngens)的全草;甘遂(Euphorbiakansui),千金子(大戟科植物續(xù)隨子EuphorbialathyrisL.的種子)[2]。分析方法
HPLC-DADor/andHPLC-ELSD 鑒定方法:質(zhì)譜(Mass),核磁(NMR)藥理藥效
具有顯著的抗癌、抗病毒活性。用途
巨大戟醇是來源于大戟科大戟屬植物大戟全草,甘遂或者千金子的一種萜類活性成分。用HPLC-ELSD法測定巨大戟醇的含量,,可作為甘遂飲片的質(zhì)量控制方法[3]。巨大戟醇還可以作為合成巨大戟醇甲基丁烯酸酯(巨大戟醇當(dāng)歸酸酯[4];Ingenol3-Angelate;IngenolMebutate)的一種關(guān)鍵中間體。巨大戟醇甲基丁烯酸酯凝膠(商品名:Picato(R))于2012年1月25日獲美國FDA批準(zhǔn),用于光化性角化病(AK)的局部治療[5]。
提取分離
包括如下步驟：巨大戟醇提取物的分離純化方法，其特征在于：包括如下步驟：
a、 將巨大戟醇提取物加堿水解后，加酸中和，然后濃縮得到膏狀物；
b、 將步驟a得到的膏狀物在硅膠柱層析裝置中進行分離純化，所述硅膠柱層析裝置包 括層析柱A和層析柱B，層析柱A和層析柱B之間采用三通閥進行連接；硅膠柱層析具體操 作如下：調(diào)節(jié)三通閥，將層析柱A和層析柱B斷開連接，在層析柱A中上樣，然后，層析柱A 采用石油醚洗脫除雜，調(diào)節(jié)三通閥，使層析柱A和層析柱B連接，向?qū)游鲋鵄中加入乙酸乙 酯洗脫，收集巨大戟醇-乙酸乙酯混合液；
c、 將步驟b得到的巨大戟醇-乙酸乙酯混合液減壓濃縮后，靜置析出，過濾得到巨大戟醇。
合成
目前Picato的來源主要有兩個，一是直接從Euphorbia?peplus中提取巨大戟醇甲基丁烯酸酯（產(chǎn)率為1.1?mg/kg），或者從Euphorbia?lathryis種子中提取巨大戟醇（產(chǎn)率為275?mg/kg）進行半合成。由于從植物中提取成本太高（得到1g藥物需要800kg植物），LEO?Pharma聯(lián)合Scripps?Research?Institute進行全合成研究，將原本37-45步的合成路線縮減為14步，成果發(fā)表于Science雜志（Science?2013,?DOI:?10.1126/science.1241606）。新路線以(+)-3-蒈烯（$10.20/mol）為原料，經(jīng)環(huán)化、氧化兩個階段合成，環(huán)化階段主要是構(gòu)建巴豆二萜骨架，氧化階段則引入4個羥基，經(jīng)頻哪醇重排得到巨大戟二萜骨架。
具體來說，(+)-3-蒈烯（9）經(jīng)過NCS/DMAP氯化、臭氧化分解得到α-氯酮（11），氯代的α-位可與LiNap/MeI反應(yīng)引入甲基，另一個α-位則可與醛（10）發(fā)生羥醛縮合，羰基本身可與格式試劑反應(yīng)引入乙炔基，再將羥基保護起來即得到Pauson-Khand反應(yīng)的底物（14）。在[RhCl(CO)2]2的催化下，炔、烯、CO發(fā)生[2+2+1]環(huán)合，生成巴豆二萜骨架（15），再經(jīng)MeMgBr引入一個甲基即完成環(huán)化階段。
在氧化階段中，首先應(yīng)用OsO4氧化一個雙鍵引入兩個羥基，再用CDI保護起來，即得到中間間隔一個雙鍵的頻哪醇底物（17）。重排產(chǎn)物經(jīng)SeO2在烯丙位引入羥基（18），另一個羥基經(jīng)脫保護、脫水后又形成一個雙鍵（20），SeO2在烯丙位引入羥基即得到巨大戟醇。
圖1 14步反應(yīng)合成巨大戟醇
整個合成路線的設(shè)計可以說是一氣呵成，特別是頻哪醇重排一步，簡直是天才般的構(gòu)思。整個反應(yīng)步驟相當(dāng)緊湊，又是直線型的路線，無論哪一步失敗都會前功盡棄。另一點值得注意的是，這個項目是由企業(yè)發(fā)起的，研究結(jié)果將用于工業(yè)生產(chǎn)，這在學(xué)術(shù)性極強的天然產(chǎn)物全合成領(lǐng)域是非常少見的。
參考資料
[1] 高純度巨大戟醇 .高含量中藥化學(xué)成分網(wǎng)[引用日期2017-08-25][2] 千金子化學(xué)成分的研究 .萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺[引用日期2017-08-25]
[3] 甘遂飲片中巨大戟二萜醇的含量測定 .萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺[引用日期2017-08-25]
[4] 高純度巨大戟醇當(dāng)歸酸酯 .高含量中藥化學(xué)成分網(wǎng)[引用日期2017-08-25]
[5] 用于光化性角化病的巨大戟醇甲基丁烯酸酯局部用凝膠 .萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺[引用日期2017-08-25]
[6] 巨大戟醇.上海寶曼生物科技有限公司.[引用日期2017-08-25]
[7]盧國定. 巨大戟醇的提取方法[P]. 浙江：CN106083555A,2016-11-09.
[8] Science：14步反應(yīng)合成巨大戟醇.[引用日期2017-08-25]