107452-89-1
中文名稱(chēng)
醋酸齊考諾肽
英文名稱(chēng)
Ziconotide acetate
CAS
107452-89-1
分子式
C102H172N36O32S7
分子量
2639.13
MOL 文件
107452-89-1.mol
更新日期
2024/12/23 10:30:21
107452-89-1 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
齊考諾肽醋酸齊考諾
醋酸齊考諾肽
BOC-1,3-丙二胺
醋酸齊考諾肽 107452-89-1
毒素多肽Ω-CONOTOXINMVIIA
ZICONOTIDE ACETATE 醋酸齊考諾肽
英文別名
snx111Ziconotide
ω-conotoxin mviia
OMEGA-CGTX MVII A
o-Conotoxin MVIIA
Zicontide Acetate
ZICONOTIDE ACETATE
SNX-111, Ziconotide
OMEGA-CONOTOXIN MVIIA
Ziconotide [USAN:INN]
所屬類(lèi)別
生物化工：多肽物理化學(xué)性質(zhì)
密度1.60±0.1 g/cm3(Predicted)
儲(chǔ)存條件−20°C
溶解度DMSO（輕微，超聲處理），甲醇（輕微）
形態(tài)固體
顏色白色至灰白色
InChIKeyBPKIMPVREBSLAJ-QTBYCLKRSA-N
安全數(shù)據(jù)
警示詞危險(xiǎn)
危險(xiǎn)性描述H301+H331
防范說(shuō)明P261-P304+P340+P312-P403+P233
危險(xiǎn)品運(yùn)輸編號(hào)3172
WGK Germany3
危險(xiǎn)等級(jí)6.1(b)
包裝類(lèi)別III
毒害物質(zhì)數(shù)據(jù)107452-89-1(Hazardous Substances Data)
常見(jiàn)問(wèn)題列表
概述
齊考諾肽(ziconotide)，商品名Prialt，系從南太平洋海洋蝸牛Conusmagus提取的包含25個(gè)氨基酸,三個(gè)二硫鍵肽類(lèi)毒素合成物。是第一種新型的神經(jīng)治療藥物—N型鈣離子通道阻斷劑( NCCB)?？蛇x擇性作用于樹(shù)突和軸突終末支N型電敏鈣通道,從而抑制最初的傷害刺激傳入。適用于需要鞘內(nèi)治療且對(duì)其他鎮(zhèn)痛治療(如應(yīng)用全身性鎮(zhèn)痛藥或鞘內(nèi)注射嗎啡等)不耐受或療效差的嚴(yán)重慢性疼痛患者。鞘內(nèi)注射齊考諾肽可以治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛,幻肢痛, HIV相關(guān)神經(jīng)病理性疼痛,難治性癌痛,手術(shù)后疼痛。化學(xué)結(jié)構(gòu)和特性
齊考諾肽是人工合成的ω-MⅦA 芋螺毒素, 它首先作為致幻芋螺毒素的一種多肽成分被報(bào)道。它的25個(gè)氨基酸序列為:Cys- Lys- Gly- Lys- Gly- Ala- Lys- Cys- Ser- Arg- Leu- Met- Tyr- Asp-Cys- Cys- Thr- Gly- Ser- Cys- Arg- Scr- Gly- Lya- Cys- amiSe。這種多肽的藥理學(xué)活性依賴(lài)于完整的二硫鍵, 這些連接鍵是分子單位結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵決定因素。齊考諾肽的三維結(jié)構(gòu)已經(jīng)磁共振方法獲得, C1-C16、C8-C20 和 C15-C25二硫鍵使多肽折疊成為ω結(jié), 具有ω家族的特征。除了二硫鍵外, 還有3股β折疊進(jìn)一步穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。蛋白的表面由于電荷和氨基酸極性面的連接,導(dǎo)致齊考諾肽是高度親水性的。齊考諾肽的結(jié)構(gòu)預(yù)示了它可能成為藥物: 首先, 氨基酸序列的長(zhǎng)度及其折疊成有活性的結(jié)構(gòu),給人工合成臨床應(yīng)用藥物提供了新機(jī)遇; 第二, 分子的親水性使其易于形成水合的藥物形式; 第三, 由于二硫鍵和12位上的甲硫氨酸, 齊考諾肽的穩(wěn)定性可以被氧化劑或還原劑如氧氣改變;第四, 它的相對(duì)大小和親水性限制了它的組織滲透, 因此, 齊考諾肽可被直接運(yùn)輸?shù)街委煼肿影屑?xì)胞所在區(qū)域, 產(chǎn)生最有效的作用。
圖1為齊考諾肽
藥理作用
鞘內(nèi)注射齊考諾肽, 在一些嚙齒類(lèi)疼痛動(dòng)物模型中可以起到鎮(zhèn)痛作用, 如炎性疼痛和慢性神經(jīng)性疼痛等。同時(shí), 這些結(jié)果也充分表明齊考諾肽是作用于 N- VSCC 靶點(diǎn)而達(dá)到鎮(zhèn)痛目的的。本品臨床作用機(jī)制尚未明確，動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果顯示，本品結(jié)合并阻斷脊髓背角淺層內(nèi)的初級(jí)傷害感受性傳入神經(jīng)上的N-型鈣通道，從而阻止初級(jí)傳入神經(jīng)末梢興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，對(duì)抗傷害感受。
齊考諾肽的3個(gè)二硫鍵形成緊密的剛性結(jié)構(gòu)并包含四個(gè)不對(duì)稱(chēng)環(huán)。這使其與NCCs選擇性結(jié)合具有高度的親和力,從而可逆性地阻斷鈣離子內(nèi)流與阻止神經(jīng)元的興奮和神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí),齊考諾肽可以可逆性、劑量依賴(lài)性地減輕實(shí)驗(yàn)大鼠模型的疼痛。其可能對(duì)疼痛受體具有特異性作用。當(dāng)齊考諾肽直接用于大鼠神經(jīng)損傷的部位,能夠減輕熱痛覺(jué)過(guò)敏和機(jī)械性觸誘發(fā)痛,但作用于對(duì)照大鼠的正常神經(jīng)卻沒(méi)有任何作用。向大鼠鞘內(nèi)注射齊考諾肽不會(huì)產(chǎn)生對(duì)鎮(zhèn)痛效果的耐受。與嗎啡不同的是,鞘內(nèi)使用抗傷害性疼痛劑量的齊考諾肽不會(huì)對(duì)二氧化碳吸入大鼠產(chǎn)生呼吸抑制作用。 24位患有慢性疼痛的病人鞘內(nèi)注射齊考諾肽(每小時(shí)1、5、7.5或10μg),既沒(méi)有發(fā)現(xiàn)與劑量或時(shí)間相關(guān)的呼吸頻率、脈搏和血壓的改變,也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)身體或精神評(píng)估方面的改變。體外實(shí)驗(yàn)示,齊考諾肽能有效地部分阻斷去甲腎上腺素的釋放而不影響GABA和谷氨酸的釋放,也不阻斷神經(jīng)元煙堿乙酰膽堿受體離子通道。
圖2為齊考諾肽通過(guò)鼻腔給藥到達(dá)腦脊液
藥效動(dòng)力學(xué)
給予慢性疼痛患者持續(xù)1小時(shí)鞘內(nèi)輸注本品1～10mg后，腦脊液(CSF)中的藥物峰濃度為16.4～132ng/mL，消除半衰期約為4.6小時(shí)(2.9～6.5小時(shí))，與人血漿蛋白的結(jié)合率約為50%。本品進(jìn)入全身循環(huán)后，被組織中的肽酶或蛋白酶降解為多肽片段和游離氨基酸，隨尿液排泄的量極微。制備方法
1.齊考諾肽(1)的固相合成（1）樹(shù)脂的連接
在多肽合成反應(yīng)柱中加入Fmoc-Linker-MB-HA-Resin樹(shù)脂1g(0.28mmol·L- 1),用DCM溶脹,抽干,加入20%(體積分?jǐn)?shù),下同)吡啶/DMF溶液,振蕩反應(yīng)20min。脫除Fmoc基團(tuán),用DMF洗滌9遍,抽干。加入Fmoc-Cys(trt)-OH 320mg的DMF(10mL)溶液,TBTU 217mg,HOBT 85mg和DIEA 0.17mL,氮?dú)庹袷幏磻?yīng)1h。用DMF洗滌樹(shù)脂除去多余的Fmoc-Cys(trt)-OH制得連接樹(shù)脂。
（2）線性肽鏈的合成
脫除Fmoc保護(hù)基:向裝有連接樹(shù)脂的反應(yīng)柱中加入20%吡啶/DMF溶液10mL,振蕩反應(yīng)20min。抽干,用DMF沖洗樹(shù)脂9遍。
形成肽鍵:向反應(yīng)柱中加入定量的保護(hù)氨基酸(用DMF 10mL溶解,加入定量的TBTU和DIEA),氮?dú)庹袷幏磻?yīng)1h。抽干,用DMF洗滌6遍。
肽鏈延長(zhǎng):將前一步合成的樹(shù)脂肽作為下一步合成的氨基組分,重復(fù)上述接肽過(guò)程,進(jìn)行25次接肽反應(yīng)制得樹(shù)脂線性肽鏈。
（3）樹(shù)脂線性肽鏈的切割
在單口燒瓶中加入干燥的樹(shù)脂線性肽鏈,TFA 16.5mL,EDT 1mL,對(duì)甲苯酚1mL,苯甲硫醚0.5mL和水1mL,攪拌下于20℃反應(yīng)2h。抽濾,濾餅用少量TFA洗滌2次,洗液與濾液合并,用無(wú)水乙醚(5倍～ 10倍量)析晶,離心分離,沉淀用少量無(wú)水乙醚洗滌,真空干燥得2粗肽。
（4）2的分離純化
HPLC純化條件:21.4mm×250mm C18柱,粒徑5μm,檢測(cè)波220nm。洗脫液A: 0.1%TFA水溶液;洗脫液B: 0.1%TFA乙腈溶液;選擇洗脫梯度10%～ 100%,洗脫時(shí)間15min,流速1mL·min-1。 2粗肽經(jīng)HPLC純化制得2,分子量2787.18,純度91%(HPLC,下同); MS m/z:558.20{[M+5H]5+}, 697.50{[M+4H]4+},929.75{[M+3H]3+}。
2. 齊考諾肽1的合成
(1)第一步氧化形成兩對(duì)二硫鍵
在燒杯中加入2,純水100mL,用氨水調(diào)至pH 8左右,攪拌下于室溫反應(yīng)24h。濃縮制得3粗肽,經(jīng)HPLC純化制得3,分子量2784.18,純度95%;MSm/z: 557.60{[M+5H]5+}, 696.55{[M+4H]4+}, 929.10{[M+3H]3+}。
(2)第二步氧化形成第三對(duì)二硫鍵
在單口燒瓶中加入純肽,25%甲醇溶液和碘8eq,攪拌下于室溫反應(yīng)2h。滴加硫代硫酸鈉至溶液無(wú)色,濃縮制得1粗肽,經(jīng)HPLC純化制得1,分子量2639.18,純度95%;MSm/z: 528.80{[M+5H]5+}, 660.70{[M+4H]4+}, 880.55{[M+3H]3+}。
圖3為齊考諾肽的合成路線
適應(yīng)證
本品適用于需要鞘內(nèi)治療且對(duì)其他鎮(zhèn)痛治療(如應(yīng)用全身性鎮(zhèn)痛藥或鞘內(nèi)注射嗎啡等)不耐受或療效差的嚴(yán)重慢性疼痛患者。1.鎮(zhèn)痛效能
齊考諾肽適用于對(duì)其他治療不能耐受或無(wú)反應(yīng)的慢性疼痛病人,包括全身用藥,輔助治療或嗎啡鞘內(nèi)注射。鞘內(nèi)注射齊考諾肽在癌癥或AIDS的病人中有臨床和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著鎮(zhèn)痛效能。
2.脊髓保護(hù)
短時(shí)脊髓缺血脊髓神經(jīng)元損害時(shí)存在N型電敏鈣離子通路激活,齊考諾肽在大動(dòng)脈手術(shù)中可提供神經(jīng)保護(hù)及鎮(zhèn)痛。
不良反應(yīng)
臨床研究中，本品主要不良反應(yīng)有：心血管系統(tǒng)反應(yīng)，如心率緩慢和直立性低血壓，呈劑量依賴(lài)性；中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，眩暈、眼球震顫、共濟(jì)失調(diào)、興奮、幻覺(jué)、鎮(zhèn)靜和昏迷等均有報(bào)道，其中部分不良反應(yīng)在減量或停藥后數(shù)日至數(shù)周才消除；胃腸道反應(yīng)，如惡心、嘔吐和腹瀉等；其他尚有皮疹、結(jié)膜充血、鼻充血、肝功能異常和尿潴留等。注意事項(xiàng)
本品治療期間可能出現(xiàn)嚴(yán)重的精神癥狀和神經(jīng)損害，因此有精神病史者禁用本品。用藥過(guò)程中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者是否出現(xiàn)認(rèn)知損害，幻覺(jué)或情緒、意識(shí)改變的跡象。當(dāng)出現(xiàn)嚴(yán)重的神經(jīng)學(xué)或精神病學(xué)體征或癥狀時(shí)可以突然停用本品，不會(huì)產(chǎn)生停藥效應(yīng)。用法用量
本品應(yīng)鞘內(nèi)輸注給藥。起始劑量不應(yīng)超過(guò)一日2.4mg(或一小時(shí)0.1mg)。宜緩慢增量，即每周增加劑量不超過(guò)2～3次，每次增量不超過(guò)一日2.4mg(或有小時(shí)0.1mg)，直至第21天時(shí)達(dá)最大推薦劑量一日19.2mg(或一小時(shí)0.8mg)。制劑
鞘內(nèi)輸注液，規(guī)格有1、2或5m L裝，分別含本品100、200或500mg(100mg/mL)，20m L裝含本品500mg(25mg/mL)。主要參考資料
[1]張樹(shù)卓,鄭建全,李錦. 齊考諾肽——新一類(lèi)治療慢性疼痛的藥物[J]. 生物技術(shù)通訊,2007,(05):885-887.[2]楊帆,劉慧. 齊考諾肽應(yīng)用現(xiàn)狀[J]. 華西醫(yī)學(xué),2006,(03):642-643.
[3]李曉東. 鎮(zhèn)痛藥 齊考諾肽(ziconotide)[J]. 世界臨床藥物,2007,(06):381.
[4]曹本文,王衛(wèi)國(guó),李戰(zhàn)雄,徐紅巖. 選擇性氧化形成三對(duì)二硫鍵合成齊考諾肽[J]. 合成化學(xué),2011,19(01):145-147.