107452-89-1
中文名稱
醋酸齊考諾肽
英文名稱
Ziconotide acetate
CAS
107452-89-1
分子式
C102H172N36O32S7
分子量
2639.13
MOL 文件
107452-89-1.mol
更新日期
2025/01/21 16:31:11
107452-89-1 結構式
基本信息
中文別名
齊考諾肽醋酸齊考諾
醋酸齊考諾肽
BOC-1,3-丙二胺
醋酸齊考諾肽 107452-89-1
毒素多肽Ω-CONOTOXINMVIIA
ZICONOTIDE ACETATE 醋酸齊考諾肽
英文別名
snx111Ziconotide
ω-conotoxin mviia
OMEGA-CGTX MVII A
o-Conotoxin MVIIA
Zicontide Acetate
ZICONOTIDE ACETATE
SNX-111, Ziconotide
OMEGA-CONOTOXIN MVIIA
Ziconotide [USAN:INN]
所屬類別
生物化工：多肽物理化學性質
密度1.60±0.1 g/cm3(Predicted)
儲存條件−20°C
溶解度DMSO（輕微，超聲處理），甲醇（輕微）
形態(tài)固體
顏色白色至灰白色
InChIKeyBPKIMPVREBSLAJ-QTBYCLKRSA-N
安全數(shù)據(jù)
警示詞危險
危險性描述H301+H331
危險品運輸編號3172
WGK Germany3
危險等級6.1(b)
包裝類別III
毒害物質數(shù)據(jù)107452-89-1(Hazardous Substances Data)
常見問題列表
概述
齊考諾肽(ziconotide)，商品名Prialt，系從南太平洋海洋蝸牛Conusmagus提取的包含25個氨基酸,三個二硫鍵肽類毒素合成物。是第一種新型的神經治療藥物—N型鈣離子通道阻斷劑( NCCB)。可選擇性作用于樹突和軸突終末支N型電敏鈣通道,從而抑制最初的傷害刺激傳入。適用于需要鞘內治療且對其他鎮(zhèn)痛治療(如應用全身性鎮(zhèn)痛藥或鞘內注射嗎啡等)不耐受或療效差的嚴重慢性疼痛患者。鞘內注射齊考諾肽可以治療帶狀皰疹后遺神經痛,幻肢痛, HIV相關神經病理性疼痛,難治性癌痛,手術后疼痛。化學結構和特性
齊考諾肽是人工合成的ω-MⅦA 芋螺毒素, 它首先作為致幻芋螺毒素的一種多肽成分被報道。它的25個氨基酸序列為:Cys- Lys- Gly- Lys- Gly- Ala- Lys- Cys- Ser- Arg- Leu- Met- Tyr- Asp-Cys- Cys- Thr- Gly- Ser- Cys- Arg- Scr- Gly- Lya- Cys- amiSe。這種多肽的藥理學活性依賴于完整的二硫鍵, 這些連接鍵是分子單位結構的關鍵決定因素。齊考諾肽的三維結構已經磁共振方法獲得, C1-C16、C8-C20 和 C15-C25二硫鍵使多肽折疊成為ω結, 具有ω家族的特征。除了二硫鍵外, 還有3股β折疊進一步穩(wěn)定結構。蛋白的表面由于電荷和氨基酸極性面的連接,導致齊考諾肽是高度親水性的。齊考諾肽的結構預示了它可能成為藥物: 首先, 氨基酸序列的長度及其折疊成有活性的結構,給人工合成臨床應用藥物提供了新機遇; 第二, 分子的親水性使其易于形成水合的藥物形式; 第三, 由于二硫鍵和12位上的甲硫氨酸, 齊考諾肽的穩(wěn)定性可以被氧化劑或還原劑如氧氣改變;第四, 它的相對大小和親水性限制了它的組織滲透, 因此, 齊考諾肽可被直接運輸?shù)街委煼肿影屑毎趨^(qū)域, 產生最有效的作用。
圖1為齊考諾肽
藥理作用
鞘內注射齊考諾肽, 在一些嚙齒類疼痛動物模型中可以起到鎮(zhèn)痛作用, 如炎性疼痛和慢性神經性疼痛等。同時, 這些結果也充分表明齊考諾肽是作用于 N- VSCC 靶點而達到鎮(zhèn)痛目的的。本品臨床作用機制尚未明確，動物試驗結果顯示，本品結合并阻斷脊髓背角淺層內的初級傷害感受性傳入神經上的N-型鈣通道，從而阻止初級傳入神經末梢興奮性神經遞質的釋放，對抗傷害感受。
齊考諾肽的3個二硫鍵形成緊密的剛性結構并包含四個不對稱環(huán)。這使其與NCCs選擇性結合具有高度的親和力,從而可逆性地阻斷鈣離子內流與阻止神經元的興奮和神經遞質的釋放。動物實驗證實,齊考諾肽可以可逆性、劑量依賴性地減輕實驗大鼠模型的疼痛。其可能對疼痛受體具有特異性作用。當齊考諾肽直接用于大鼠神經損傷的部位,能夠減輕熱痛覺過敏和機械性觸誘發(fā)痛,但作用于對照大鼠的正常神經卻沒有任何作用。向大鼠鞘內注射齊考諾肽不會產生對鎮(zhèn)痛效果的耐受。與嗎啡不同的是,鞘內使用抗傷害性疼痛劑量的齊考諾肽不會對二氧化碳吸入大鼠產生呼吸抑制作用。 24位患有慢性疼痛的病人鞘內注射齊考諾肽(每小時1、5、7.5或10μg),既沒有發(fā)現(xiàn)與劑量或時間相關的呼吸頻率、脈搏和血壓的改變,也沒有發(fā)現(xiàn)身體或精神評估方面的改變。體外實驗示,齊考諾肽能有效地部分阻斷去甲腎上腺素的釋放而不影響GABA和谷氨酸的釋放,也不阻斷神經元煙堿乙酰膽堿受體離子通道。
圖2為齊考諾肽通過鼻腔給藥到達腦脊液
藥效動力學
給予慢性疼痛患者持續(xù)1小時鞘內輸注本品1～10mg后，腦脊液(CSF)中的藥物峰濃度為16.4～132ng/mL，消除半衰期約為4.6小時(2.9～6.5小時)，與人血漿蛋白的結合率約為50%。本品進入全身循環(huán)后，被組織中的肽酶或蛋白酶降解為多肽片段和游離氨基酸，隨尿液排泄的量極微。制備方法
1.齊考諾肽(1)的固相合成（1）樹脂的連接
在多肽合成反應柱中加入Fmoc-Linker-MB-HA-Resin樹脂1g(0.28mmol·L- 1),用DCM溶脹,抽干,加入20%(體積分數(shù),下同)吡啶/DMF溶液,振蕩反應20min。脫除Fmoc基團,用DMF洗滌9遍,抽干。加入Fmoc-Cys(trt)-OH 320mg的DMF(10mL)溶液,TBTU 217mg,HOBT 85mg和DIEA 0.17mL,氮氣振蕩反應1h。用DMF洗滌樹脂除去多余的Fmoc-Cys(trt)-OH制得連接樹脂。
（2）線性肽鏈的合成
脫除Fmoc保護基:向裝有連接樹脂的反應柱中加入20%吡啶/DMF溶液10mL,振蕩反應20min。抽干,用DMF沖洗樹脂9遍。
形成肽鍵:向反應柱中加入定量的保護氨基酸(用DMF 10mL溶解,加入定量的TBTU和DIEA),氮氣振蕩反應1h。抽干,用DMF洗滌6遍。
肽鏈延長:將前一步合成的樹脂肽作為下一步合成的氨基組分,重復上述接肽過程,進行25次接肽反應制得樹脂線性肽鏈。
（3）樹脂線性肽鏈的切割
在單口燒瓶中加入干燥的樹脂線性肽鏈,TFA 16.5mL,EDT 1mL,對甲苯酚1mL,苯甲硫醚0.5mL和水1mL,攪拌下于20℃反應2h。抽濾,濾餅用少量TFA洗滌2次,洗液與濾液合并,用無水乙醚(5倍～ 10倍量)析晶,離心分離,沉淀用少量無水乙醚洗滌,真空干燥得2粗肽。
（4）2的分離純化
HPLC純化條件:21.4mm×250mm C18柱,粒徑5μm,檢測波220nm。洗脫液A: 0.1%TFA水溶液;洗脫液B: 0.1%TFA乙腈溶液;選擇洗脫梯度10%～ 100%,洗脫時間15min,流速1mL·min-1。 2粗肽經HPLC純化制得2,分子量2787.18,純度91%(HPLC,下同); MS m/z:558.20{[M+5H]5+}, 697.50{[M+4H]4+},929.75{[M+3H]3+}。
2. 齊考諾肽1的合成
(1)第一步氧化形成兩對二硫鍵
在燒杯中加入2,純水100mL,用氨水調至pH 8左右,攪拌下于室溫反應24h。濃縮制得3粗肽,經HPLC純化制得3,分子量2784.18,純度95%;MSm/z: 557.60{[M+5H]5+}, 696.55{[M+4H]4+}, 929.10{[M+3H]3+}。
(2)第二步氧化形成第三對二硫鍵
在單口燒瓶中加入純肽,25%甲醇溶液和碘8eq,攪拌下于室溫反應2h。滴加硫代硫酸鈉至溶液無色,濃縮制得1粗肽,經HPLC純化制得1,分子量2639.18,純度95%;MSm/z: 528.80{[M+5H]5+}, 660.70{[M+4H]4+}, 880.55{[M+3H]3+}。
圖3為齊考諾肽的合成路線
適應證
本品適用于需要鞘內治療且對其他鎮(zhèn)痛治療(如應用全身性鎮(zhèn)痛藥或鞘內注射嗎啡等)不耐受或療效差的嚴重慢性疼痛患者。1.鎮(zhèn)痛效能
齊考諾肽適用于對其他治療不能耐受或無反應的慢性疼痛病人,包括全身用藥,輔助治療或嗎啡鞘內注射。鞘內注射齊考諾肽在癌癥或AIDS的病人中有臨床和統(tǒng)計學意義的顯著鎮(zhèn)痛效能。
2.脊髓保護
短時脊髓缺血脊髓神經元損害時存在N型電敏鈣離子通路激活,齊考諾肽在大動脈手術中可提供神經保護及鎮(zhèn)痛。
不良反應
臨床研究中，本品主要不良反應有：心血管系統(tǒng)反應，如心率緩慢和直立性低血壓，呈劑量依賴性；中樞神經系統(tǒng)反應，眩暈、眼球震顫、共濟失調、興奮、幻覺、鎮(zhèn)靜和昏迷等均有報道，其中部分不良反應在減量或停藥后數(shù)日至數(shù)周才消除；胃腸道反應，如惡心、嘔吐和腹瀉等；其他尚有皮疹、結膜充血、鼻充血、肝功能異常和尿潴留等。注意事項
本品治療期間可能出現(xiàn)嚴重的精神癥狀和神經損害，因此有精神病史者禁用本品。用藥過程中應密切監(jiān)測患者是否出現(xiàn)認知損害，幻覺或情緒、意識改變的跡象。當出現(xiàn)嚴重的神經學或精神病學體征或癥狀時可以突然停用本品，不會產生停藥效應。用法用量
本品應鞘內輸注給藥。起始劑量不應超過一日2.4mg(或一小時0.1mg)。宜緩慢增量，即每周增加劑量不超過2～3次，每次增量不超過一日2.4mg(或有小時0.1mg)，直至第21天時達最大推薦劑量一日19.2mg(或一小時0.8mg)。制劑
鞘內輸注液，規(guī)格有1、2或5m L裝，分別含本品100、200或500mg(100mg/mL)，20m L裝含本品500mg(25mg/mL)。主要參考資料
[1]張樹卓,鄭建全,李錦. 齊考諾肽——新一類治療慢性疼痛的藥物[J]. 生物技術通訊,2007,(05):885-887.[2]楊帆,劉慧. 齊考諾肽應用現(xiàn)狀[J]. 華西醫(yī)學,2006,(03):642-643.
[3]李曉東. 鎮(zhèn)痛藥 齊考諾肽(ziconotide)[J]. 世界臨床藥物,2007,(06):381.
[4]曹本文,王衛(wèi)國,李戰(zhàn)雄,徐紅巖. 選擇性氧化形成三對二硫鍵合成齊考諾肽[J]. 合成化學,2011,19(01):145-147.